Эндометрий 6 мм

Распространенность бесплодия в мире составляет от 10% до 29% . В Российской Федерации за период с 1998 по 2012 г. темпы прироста рождаемости оказались ниже ожидаемого , при этом распространенность бесплодного брака в России достигает 15,0–17,4% и имеет тенденцию к росту .

Лечение бесплодия методами ВРТ в России становится все более востребованным: с 2000 по 2013 г. количество циклов ЭКО увеличилось более чем десятикратно (с 6003 до 64 918 циклов) , однако относительное число неудач ЭКО не имеет тенденции к снижению. Существенный вклад в генез маточного фактора бесплодия вносит хронический эндометрит, частота которого при бесплодном браке в целом колеблется от 17,2% до 73,1% , составляя до 30,3% у пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе .

Эндометрий в течение менструального цикла подвергается циклическим изменениям: происходят его рост, десквамация и регенерация. Основная его роль заключается в поддержке имплантации эмбриона и успешной реализации репродуктивной функции. Бóльшую часть менструального цикла эндометрий невосприимчив к эмбриону, однако он приобретает особые рецептивные свойства в ограниченном пространственном и временнóм промежутке лютеиновой фазы цикла, известном как окно имплантации . Последнее характеризуется морфологической и гистологической трансформацией в эндометрии и ассоциируется с изменением активности различных функциональных систем трех участников этого процесса: макроорганизма женщины, эндометрия и эмбриона.

Знание комплекса патогенетических механизмов, контролирующих специфические изменения эндометрия в этот короткий промежуток времени, — ключ к пониманию не только процесса имплантации, но и причин неудач реализации репродуктивной функции при различных гинекологических заболеваниях (хроническом эндометрите, эндометриозе, миоме матки, гиперплазии эндометрия). В то время как в медицинском сообществе укрепляется сознание того, что первопричина большинства осложнений гестационного процесса (преждевременных родов, задержки роста плода, преэклампсии) — неполноценность процесса плацентации, нет единого мнения о ее основополагающих патогенетических механизмах на самых ранних этапах инвазии синцитиотрофобласта .

Рецептивность эндометрия регулируется множеством факторов, в том числе эндометриальной перфузией. Недостаточная перфузия может быть существенным звеном в патогенезе бесплодия. Результаты исследования D. Sardana и соавт. (2014) продемонстрировали связь между снижением рецептивности эндометрия и ухудшением его васкуляризации в лютеиновой фазе цикла . Неполноценность плацентации, несомненно, характеризуется неполноценной эндоваскулярной инвазией трофобласта и неполным ремоделированием спиральных артерий (СА), что отчасти лежит в основе неудач ЭКО, а также осложнений гестационного процесса .

Трехслойная структура и толщина свыше 7 мм — основные сонографические маркеры рецептивности эндометрия, однако опора на эти признаки часто приводит к ложноположительным результатам. Адекватное кровоснабжение эндометрия — необходимое условие для успешной имплантации. В норме перфузия на уровне СА обнаруживается в лютеиновой фазе цикла. Как известно, высокие значения пульсационного индекса в маточных артериях — предиктор неудач имплантации . Не вызывает сомнений, что васкуляризация эндометрия — признак, обладающий определенной прогностической ценностью в отношении успеха имплантации при переносе эмбриона (ПЭ). Поскольку бластоциста имплантируется в эндометрий, целесообразно косвенно оценивать его рецептивность по адекватности васкуляризации.

В последние годы именно в этой области сосредоточен интерес специалистов репродуктивной медицины. Поиск предикторов успеха имплантации с высокой прогностической ценностью, доступных выявлению неинвазивными методами, остается актуальным.

Цель исследования: обосновать целесообразность рутинного применения трансвагинальной ультразвуковой доплерографии (ТВУЗДГ) перед ПЭ для оценки вероятности успеха имплантации эмбриона при ЭКО.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективное сравнительное исследование вошли женщины (n = 101), которым был выполнен 101 цикл ЭКО и ПЭ в клинике ВРТ «Дети из пробирки» (Москва) в период с 1 января 2014 г. по 30 ноября 2015 г. включительно. ПЭ проводили как в протоколе стимуляции овуляции (при низком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников), так и в криопротоколе. Выполняли перенос двух эмбрионов.

Критерии включения: возраст моложе 41 года; хорошее качество эмбрионов; в исследование вошли женщины, состоявшие в бесплодном браке, с первичным и вторичным бесплодием, обусловленным различными факторами (хроническим эндометритом, трубным фактором, эндометриозом, синдромом поликистозных яичников), в том числе с бесплодием неясного генеза.

Критерии исключения: плохое качество эмбрионов; наличие внутриматочных синехий, субмукозного узла миомы матки, узлов миомы матки диаметром 4 см и более, гидросальпинкса, тяжелых экстрагенитальных заболеваний.

Участниц разделили на две группы в зависимости от исходного характера перфузии эндометрия: в первой группе (n = 38) кривые скоростей кровотока (КСК) были зарегистрированы на всех уровнях сосудистого русла матки; во второй группе (n = 63) КСК отсутствовали на уровне СА.

Трансвагинальное УЗИ выполняли на 2-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла. Повторно толщину эндометрия (ТЭ) определяли через неделю после начала индукции пролиферации (на 9-й день менструального цикла). ТВУЗДГ проводили всем пациенткам в менструальном цикле, предшествовавшем ПЭ. В ходе слепого трансвагинального УЗИ и ТВУЗДГ (специалист не знал результатов клинического обследования) в середине лютеиновой фазы цикла (на 19–22-й день менструального цикла) оценивали показатели сосудистого русла матки на уровнях левой и правой маточных, аркуатных, радиальных, базальных артерий, СА.

Трансвагинальное УЗИ и ТВУЗДГ делали, используя сканер Esaote MyLab 70 (Esaote, Италия), кавитальный датчик 6–10 МГц. Последовательно получали изображения матки и яичников в сагиттальной и поперечной плоскостях в режимах серошкальной эхографии (2D), цветного доплеровского кодирования и импульсно-волнового доплера. В режиме импульсно-волнового доплера получали огибающую доплеровского спектра при частоте повторения импульсов 750 Гц, фильтр устанавливали на уровне 50 Гц, при оценке кровотока на уровне СА максимальная скорость потока составляла 6 см/с, а уголнезависимый показатель (индекс резистентности — RI) определяли в автоматическом режиме. При значениях RI ≤ 0,52 на уровне СА васкуляризацию эндометрия расценивали как адекватную.

На этапе прегравидарной подготовки все женщины получали препарат фолиевой кислоты (фолиевая кислота 400 мкг + цианокобаламин (Фолибер) по 1 табл./сут в течение 3 месяцев и до наступления беременности). Контролируемую индукцию суперовуляции проводили по протоколу: десенситизация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с применением аналогов ГнРГ (трипторелин по 0,1 мг/сут подкожно в течение 14 дней) и непосредственным переходом к использованию индукторов овуляции (фоллитропин альфа по 150 ME/сут внутримышечно по схеме), в качестве триггера овуляции назначали ХГЧ по 10 000 МЕ внутримышечно однократно. Мониторинг роста фолликулов производили путем фолликулометрии с помощью трансвагинального УЗИ и оценки концентрации эстрадиола в сыворотке крови микроиммунофлюоресцентным методом (нормативные значения для первой фазы менструального цикла ― 23–179 пг/мл); оценивали наличие овуляции и размеры желтого тела.

В циклах ЭКО, в которых выполняли криоПЭ, для индукции пролиферации эндометрия использовали препараты эстрадиола со 2-го дня менструального цикла (17β-этинилэстрадиол по 1,0 мг/сут трансдермально) при отсутствии кист в яичниках и ТЭ менее 5 мм. Для поддержки лютеиновой фазы цикла применяли препараты прогестерона (микронизированный прогестерон в дозе 200 мг/сут интравагинально).

Через 14 дней после ПЭ всем пациенткам определяли уровень β-ХГЧ в периферической крови. При уровне β-ХГЧ более 50 МЕ/л тест на наличие беременности считали положительным.

Математическую обработку полученных результатов производили с использованием методов описательной статистики на персональном компьютере с помощью программы Exсel 2007. Доверительный интервал (ДИ) указан как M ± m, где M — медиана, а m = 2σ (2 стандартных отклонения). Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы были сопоставимы по возрасту и массе тела. Средний возраст составил 32,7 ± 4,9 года, средний ИМТ — 27,1 ± 2,9 кг/м2. В результате исследования выявлены статистически значимые различия исходной васкуляризации эндометрия в зависимости от возраста, длительности и причины бесплодия (табл. 1, 2).

Таблица 1

Зависимость наличия кривых скоростей кровотока на уровне спиральных артерий от возраста женщин и длительности бесплодия

Примечание. В таблицах 1–3: КСК — кривые скоростей кровотока; СА — спиральные артерии.

Таблица 2

Распределение причин бесплодия среди обследованных женщин

Среди женщин в возрасте 20–30 лет КСК на уровне СА определялись в 1,7 раза чаще, чем у участниц в возрасте от 31 года до 40 лет; в подгруппе от 31 года различия между долями женщин с наличием и отсутствием КСК на уровне СА были значимыми (р = 0,049) (см. табл. 1, рис. 1). При бесплодии длительностью менее 5 лет КСК на уровне СА регистрировали у 66,0% пациенток, а 5 лет и более — лишь у 13,0% (в 5,1 раза реже); в подгруппе с длительностью бесплодия от 5 лет выявлены достоверные различия между долями пациенток с наличием и отсутствием КСК на уровне СА (р = 0,039).

Рис. 1. Кривые скоростей кровотока на уровне спиральных артерий у пациентки 25 лет из первой группы (трубно-перитонеальный фактор). Фото Е. А. Девятовой

Рис. 2. Отсутствие кривых скоростей кровотока (КСК) на уровне спиральных артерий у пациентки 39 лет из второй группы (сочетанное бесплодие: аденомиоз II степени и хронический эндометрит). КСК определяются на уровне базальных артерий (индекс резистентности ― 0,70). Фото Е. А. Девятовой

Установлены внутригрупповые различия частоты наступления беременности (ЧНБ) на ПЭ в зависимости от ТЭ (табл. 3). Так, при ТЭ 8–11 мм ЧНБ на ПЭ в обеих группах была выше (р < 0,05), чем при значениях ТЭ менее 8 мм и более 11 мм, и составила в первой и второй группах 77,3% и 51,3% соответственно (р = 0,043). При ТЭ менее 8 мм ЧНБ на ПЭ была наименьшей (37,5% и 11,8% соответственно), и различия между группами при этом также были достоверными (р = 0,039). При значениях ТЭ более 11 мм данный показатель составил 50,0% в первой группе и 42,9% во второй. Суммарная ЧНБ на ПЭ была достоверно выше при исходной регистрации КСК на всех уровнях сосудистого русла матки, составив 63,1% в первой группе против 39,7% во второй (р = 0,045).

Таблица 3

Частота наступления беременности на перенос эмбриона в протоколах экстракорпорального оплодотворения

Примечание. ПЭ — перенос эмбриона; ЧНБ — частота наступления беременности.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Исследователи подтверждают, что толщина и структура эндометрия, а также его адекватная васкуляризация — полезные прогностические признаки в отношении успеха ПЭ в циклах ЭКО . Данные о минимально допустимой ТЭ для успешного наступления беременности в литературе разнятся. Как правило, при ТЭ менее 7 мм беременность после ПЭ не наступает, однако в литературе имеются указания на случаи наступления беременности при ТЭ 6 мм и даже 4 мм . Вместе с тем ТЭ свыше 14 мм ассоциирована с высоким риском потери беременности .

В нашем исследовании более высокая ЧНБ на ПЭ (63,1%) отмечена в группе с исходной регистрацией КСК на всех уровнях сосудистой сети матки. При ТЭ менее 6 мм беременность наступила лишь у одной женщины.

В литературе представлены разноречивые данные по оценке корреляции между васкуляризацией эндометрия и субэндометриального слоя и частотой имплантации эмбриона в спонтанном цикле и в цикле ЭКО . Несомненно, оценка васкуляризации эндометрия — полезное диагностическое исследование, обладающее клинической ценностью для определения вероятности имплантации в циклах ЭКО. В ряде работ показано, что измерение интраэндометриального кровотока играет первостепенную роль в косвенной оценке рецептивности эндометрия и его результаты могут определять прогноз имплантации, а оценка васкуляризации эндометрия перед ПЭ в циклах ЭКО — надежный способ прогнозирования успеха имплантации .

В исследовании выявлена взаимосвязь суммарной ЧНБ на ПЭ и исходной васкуляризации на уровне СА: 63,1% против 39,7% в группе, в которой КСК на уровне СА отсутствовали. В первой группе суммарная ЧНБ на ПЭ была в 1,6 раза выше, чем во второй (p = 0,045), что подтверждает значимость метода ТВУЗДГ для прогнозирования вероятного успеха ПЭ в циклах ЭКО. Очевидно, что данный метод оценки состояния эндометрия позволяет выделить группу риска неудач имплантации, провести целенаправленную прегравидарную подготовку при отсутствии адекватной перфузии эндометрия таким пациенткам и отказаться от переноса двух/трех эмбрионов, тем самым снизив риск многоплодия при лечении бесплодия методом ЭКО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перед переносом эмбриона (ПЭ) в циклах ЭКО для определения вероятности успеха имплантации целесообразно проводить комплексную оценку толщины и васкуляризации эндометрия методом трансвагинальной ультразвуковой доплерографии (ТВУЗДГ). Такой диагностический подход, введенный в рутинную практику, позволит выделить группу высокого риска и провести этим пациенткам прегравидарную подготовку, направленную на снижение риска неудач имплантации, а в конечном счете уменьшить число неудач имплантации при ПЭ и повысить эффективность ЭКО.

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература

Файзулина Д.И. 1 Фаткуллин И.Ф. 1 Илизарова Н.А. 1 1 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Неудовлетворительное состояние репродуктивного здоровья женщины является глобальной проблемой мирового масштаба. До настоящего времени не всегда представляется возможным установить причину неудач имплантации или невынашивания беременности. Функциональная состоятельность эндометрия является одним из ключевых компонентов в реализации фертильности. Имплантационная недостаточность эндометрия может быть обусловлена множеством причин. Предрасполагающие факторы данного состояния невозможно диагностировать в рутинных условиях и, соответственно, таргетно корригировать. Цель исследования: представить обзор современных литературных сведений, отражающих уровень, основные направления, продолжительность научных и клинических исследований, посвященных проблемам неудач имплантации, невынашивания беременности вследствие функциональной несостоятельности эндометрия. Отражено, насколько разноплановы и до конца не изучены процессы эндокринного, цитокинового, генетического, эпигенетического контроля функции эндометрия в фертильном менструальном цикле и при концепции. Акцентировано внимание на том, что остается нерешенной проблема восстановления фертильности у женщин с функционально несостоятельным эндометрием. Проанализированы основные механизмы локальных внутриматочных нарушений (катастроф), способные критически нарушить репродуктивную функцию женщины, несмотря на полноценную эндокринную регуляцию, и требующие обязательного применения локальных таргетных методов лечения, направленных на улучшение процессов имплантации эмбриона и прогрессирование беременности. Описаны современные методы таргетного воздействия на эндометрий, улучшающего его имплантационный потенциал. Обоснована необходимость проведения исследований, позволяющих улучшить пути таргетной профилактики имплантационной недостаточности эндометрия. 179 KB фертильность женщины имплантация функция эндометрия рецептивность эндометрия имплантационная недостаточность 1. ВОЗ. План действий по охране сексуального и репродуктивного здоровья в поддержку выполнения Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. в Европе – никого не оставить без внимания. Копенгаген, Дания: Европейский региональный комитет ВОЗ, шестьдесят шестая сессия, 2016. 34 с. 2. Van den Boogaard E., Hermens R.P.M.G., Franssen A.M.H.W., Doornbos J.P.R., Kremer J.A.M., van der Veen F., Goddijn M. Recurrent miscarriage: do professionals adhere to their guidelines. Human Reproduction. 2013. vol.28. no. 11. Р. 2898–2904. 3. Mak W. BMJ Best Practice topic. Yale Recurrent Pregnancy Loss Program. Yale School of Medicine, New Haven, CT. 2017. 46 p. 4. Jeve Y.B., Davies W. Evidence-based management of recurrent miscarriages. J. Hum. Reprod. Sci. 2014. vol. 7. no. 3. P. 159–169. DOI: 10.4103/0974-1208.142475. 5. Regan L., Backos M., Rai R. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First trimester and Second-trimester Miscarriage. RCOG Green-top Guideline No. 17. London. 2011. 18 p. 6. Федеральные клинические рекомендации «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения (протокол лечения) (2016). М., 2016. 32 с. 7. Grimbizis G., King B., Viora E., Colacurci N. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE Early Pregnancy Guidline Development Group. 2017. 153 р. 8. Lucas E.S., Dyer N.P., Murakami K., Lee Y.H., Chan Y.W., Grimaldi G., Muter J., Brighton P.J., Moore J.D., Patel G., Chan J.K., Takeda S., Lam E.W., Quenby S., Ott S., Brosens J.J. Loss of Endometrial Plasticity in Recurrent Pregnancy Loss. Stem Cells. 2016. vol. 34. P. 346-356. 9. Mahajan N. Endometrial receptivity array: Clinical application. J. Hum. Reprod. Sci. 2015. vol. 8. P. 121-129. 10. Katzorke N., Vilella F., Ruiz M., Krüssel J.S., Simón C. Diagnosis of Endometrial-Factor Infertility: Current Approaches and New Avenues for Research. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2016. vol.76. no. 6. P. 699-703. 11. Koot Y.E., van Hooff S.R., Boomsma C.M., van Leenen D., Groot Koerkamp M.J., Goddijn M., Eijkemans M.J., Fauser B.C., Holstege F.C., Macklon N.S. An endometrial gene expression signature accurately predicts recurrent implantation failure after IVF. Sci Rep. 2016. vol. 6. P. 19411. DOI: 10.1038/srep19411. 12. Macklon N. Recurrent implantation failure is a pathology with a specific transcriptomic signature. Fertil Steril. 2017. vol. 108. no. 1. P. 9-14. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.028. 13. Miravet-Valenciano J., Ruiz-Alonso M., Gómez E. Garcia-Velasco J.A. Endometrial receptivity in eutopic endometrium in patients with endometriosis: it is not affected, and let me show you why. Fertil Steril. 2017. vol. 108. no. 1. P. 28-31. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.002. 14. Valdes C.T., Schutt A., Simon C. Implantation failure of endometrial origin: it is not pathology, but our failure to synchronize the developing embryo with a receptive endometrium. Fertil Steril. 2017. vol. 108. no. 1. P. 15-18. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.033. 15. Sebastian-Leon P., Garrido N., Remohí J., Pellicer A., Diaz-Gimeno P. Asynchronous and pathological windows of implantation: two causes of recurrent implantation failure. Hum Reprod. 2018. Vol. 33. No. 4. P. 626-635. DOI: 10.1093/humrep/dey023. 16. Mamedaliyeva N. M., Kurmanova A. M., Lokshin V. N., Kurmanova G.M., Sh Issenova S. Clinical and immunological parallels in pregnancy loss, Gynecological Endocrinology. 2017. Vol. 33:sup1. P. 5-7. DOI: 10.1080/09513590.2017.1404238. 17. Southcombe J. H., Mounce G., McGee K., Elghajiji A., Brosens J., Quenby S., Child T., Granne I. An altered endometrial CD8 tissue resident memory T cell population in recurrent miscarriage. Sci Rep. 2017. vol. 7. P. 41335. DOI: 10.1038/srep41335. 18. Ding J.L., Diao L.H., Yin T.L., Huang C.Y., Yin B., Chen C., Zhang Y., Li J., Cheng Y.X., Zeng Y., Yang J. Aberrant expressions of endometrial Id3 and CTLA-4 are associated with unexplained repeated implantation failure and recurrent miscarriage. Am J. Reprod. Immunol. 2017. Vol. 78. No. 2. e12632. DOI: 10.1111/aji.12632. 19. Enciso M., Carrascosa J.P., Sarasa J., Martínez-Ortiz P.A., Munné S., Horcajadas J.A., Aizpurua J. Development of a new comprehensive and reliable endometrial receptivity map (ER Map/ER Grade) based on RT-qPCR gene expression analysis. Hum. Reprod. 2018. Vol. 33. No. 2. P. 220-228. DOI: 10.1093/humrep/dex370. 20. Huang J., Qin H., Yang Y., Chen X., Zhang J., Laird S., Wang C.C., Chan T.F., Li T.C. A comparison of transcriptomic profiles in endometrium during window of implantation between women with unexplained recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. Reproduction. 2017. Vol. 153. No. 6. P. 749-758. DOI: 10.1530/REP-16-0574. 21. Khanna P. Inflammation and Immunity in Recurrent Pregnancy Loss: A snapshot. Reproductive Immunol Open Acc. 2016. DOI: 10.21767/2476-1974.100005. 22. Santjohanser C., Knieper C., Franz C., Hirv K., Meri O., Schleyer M., Würfel W., Toth B. Granulocyte-Colony Stimulating Factor as Treatment Option in Patients with Recurrent Miscarriage Arch. Immunol. Ther. Exp. 2013. Vol. 61. P.159–164. 23. Eftekhar M, Naghshineh E, Khani P. Role of granulocyte colony-stimulating factor in human reproduction. J. Res. Med. Sci. 2018. Vol. 23. P. 7. 24. Lucas E.S., Dyer N.P., Fishwick K., Ott S., Brosens J.J. Success after failure: the role of endometrial stem cells in recurrent miscarriage. Reproduction. 2016. Vol.152. no. 5. P. R159–R166. 25. Moreno I., Codoñer F.M., Vilella F. , Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J., Alonso R., Alamá P., Remohí J., Pellicer A., Ramon D., Simon C. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. No. 6. P. 684-703. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075 26. Кузнецова И.В., Землина Н.С., Рашидов Т.Н., Коваленко М.А. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения. Эффективная фармакотерапия //Акушерство и гинекология. 2015. № 1 (5). C. 42-49. 27. Калинченко С.Ю. Подготовка к беременности женщин с гипоплазией эндометрия // Женская консультация. 2016. № 01. С. 12-13. 28. Lebovitz O., Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge. Gynecol Endocrinol. 2014. Vol. 30. No. 6. P. 409-14. DOI: 10.3109/09513590.2014.906571. 29. Garcia-Velasco J.A., Acevedo B., Alvarez C., Alvarez M., Bellver J., Fontes J., Landeras J., Manau D., Martinez F., Muñoz E., Robles A., Rodriguez-Tabernero L. Strategies to manage refractory endometrium: state of the art in 2016. Reprod Biomed Online. 2016. Vol. 32. No. 5. P. 474-89. DOI: 10.1016/j.rbmo.2016.02.001. 30. Xu B., Zhang Q., Hao J., Xu D., Li Y. Two protocols to treat thin endometrium with granulocyte colony-stimulating factor during frozen embryo transfer cycles. Reprod. Biomed. 2015. Vol. 30. No. 4. P. 349–358. 31. Barad D.H., Yu Y., Kushnir V.A., Shohat-Tal A., Lazzaroni E., Lee H.J., Gleicher N. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates. Fertil. Steril. 2014. Vol. 101 P. 710–715. 32. Guo F, Zhou MJ, Zhang AJ. Advances in the treatment of recurrent implantation failure. Reprod Dev Med. 2017. vol. 1. P. 123-126. 33. Chang Y., Li J., Chen Y., Wei L., Yang X., Shi Y., Liang X. Autologous platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8. P. 1286–1290. 34. van Hoogenhuijze N.E., Torrance H.L., Mol F., Laven J.S.E., Laven J.S.E., Scheenjes E., Traas M.A.F., Janssen C., Cohlen B., Teklenburg G., de Bruin J. P., van Oppenraaij R., Maas J.W.M., Moll E., Fleischer K., van Hooff M.H., de Koning C., Cantineau A., Lambalk C.B., Verberg M., Nijs M., Manger A. P., van Rumste M., van der Voet L.F., Preys-Bosman A., Visser J., Brinkhuis E., den Hartog J. E., Sluijmer A., W. Jansen F., Hermes W., Bandell M.L., Pelinck M.J., van Disseldorp J., van Wely M., Smeenk J., Pieterse Q. D., Boxmeer J.C., Groenewoud E.R., Eijkemans M.J.C., Kasius J.C., Broekmans F. J. M. Endometrial scratching in women with implantation failure after a first IVF/ICSI cycle; does it lead to a higher live birth rate? The SCRaTCH study: a randomized controlled trial (NTR 5342). BMC Womens Health. 2017. Vol. 17. P. 47. DOI: 10.1186/s12905-017-0378-y. 35. Khan L., Qureshi V.F., Jabeen T., Qureshi S.A. Use of intralipid in the management of recurrent implantation failure: Anoverview. J. Nat. Sc. Biol. Med. 2018. vol. 9. P. 111-114. 36. Ubaldi F., Rienzi L., Ferrero S., Anniballo R., Iacobelli M., Cobellis L., Greco E. Low dose prednisolone administration in routine ICSI patients does not improve pregnancy and implantation rates. Hum Reprod. 2002. vol. 17. P. 1544‑7. DOI: 10.1093/humrep/17.6.1544. 37. Polak de Fried E., Blanco L., Lancuba S., Asch R.H. Improvement of clinical pregnancy rate and implantation rate of in‑vitro fertilization‑embryo transfer patients by using methylprednisone. Hum Reprod. 1993. P. 8:393‑5. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a138058. 38. Liang Y.-X., Liu L., Jin Zh.-Y., Liang X.-H., Fu Y.-Sh., Gu X.-W., Yang Z.-M.. The high concentration of progesterone is harmful for endometrial receptivity and decidualization. Sci Rep. 2018. vol. 8. P. 712. DOI: 10.1038/s41598-017-18643-w. 39. Рассохин А.В. Тканевая плацентарная терапия. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014. 208 с.

Цель исследования: представить обзор современных литературных сведений, отражающих уровень, основные направления, продолжительность научных и клинических исследований, посвященных проблемам неудач имплантации, невынашивания беременности вследствие функциональной несостоятельности эндометрия.

Нарушение фертильности представляет собой глобальную мировую проблему, потребовавшую от ВОЗ (2016) сформулировать «План действий по охране сексуального и репродуктивного здоровья в поддержку выполнения Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. в Европе – никого не оставить без внимания» . Одним из ключевых звеньев, определяющих фертильность женщины, является функциональный потенциал эндометрия. До настоящего времени эндометрий как цель (от англ. target – «цель») вызывает чрезвычайный интерес с позиций поиска возможностей контроля и управления его функциями. Поиск методов таргетного воздействия на эндометрий, потенцирующего его функциональную состоятельность, открывает также перспективы для сохранения естественной фертильности женщины, повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий, улучшения исходов последующей беременности. Имплантационная недостаточность эндометрия может привести к привычному выкидышу (ПВ), частота которого варьирует от 1 до 5% . Примерно в 50% случаев причина ПВ не ясна и однозначно не идентифицирована, что затрудняет персонифицированно, таргетно назначить терапию . Ключевыми факторами риска ПВ считаются наличие выкидыша в анамнезе и возраст матери , генетические, анатомические, инфекционные, гематологические (врожденная тромбофилия), эндокринные (поликистоз яичников, инсулинорезистентность, недостаточность лютеиновой фазы, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы), иммунологические, мужской факторы , возраст отца, стресс, воздействие профессиональных и экологических факторов (тяжелые металлы, пестициды, отсутствие микроэлементов) .

Децидуализации эндометрия придают особую роль в успехе имплантации и прогрессировании беременности. Предполагается, что определенное состояние эндометрия (некая контрольная точка, checkpoint) при нормальном качестве эмбрионов обеспечивает процессы имплантации, при «аномальных» эмбрионах – быстрое отторжение эндометрия (менструацию) . Менструация в свою очередь стимулирует циклическую активацию клеток – предшественников эндометрия, регенерацию тканей и созревание стромальных клеток, которые дифференцируются в специализированные децидуальные клетки до и во время беременности. Аберрантный ответ стромальных клеток эндометрия на децидуогенные процессы сопряжен с риском привычного выкидыша. Ускоренное старение стромальных клеток ограничивает дифференцирующую способность эндометрия и предрасполагает к неудаче беременности .

Рецептивность эндометрия, возможности его таргетного контроля до сих пор являются предметом исследований. Имплантация представляет собой сложный процесс, требующий синхронности между здоровым эмбрионом и функционально полноценным эндометрием. Так, технология «Microarray» – молекулярный диагностический инструмент – позволяет идентифицировать транскрипционную сигнатуру окна имплантации, дающую возможность совместно с персонифицированным трансфером эмбрионов улучшить показатели прогрессирования беременности у женщин с устойчиво тонким эндометрием (толщина 6 мм или меньше), достичь уровня наступления беременности 66,7% . Сегодня потенциальная роль микро-РНК (miRNAs) эндометрия матери рассматривается как транскриптомический модификатор преимплантации эмбриона . Koot Y.E. et al (2016) в собственных исследованиях идентифицировали 303 гена (некий генетический «код», от англ. signature – «код»), экспрессия которых ответственна в повторных неудачах имплантации эмбриона. В 2017 г. Macklon N. подтвердил, что повторные неудачи имплантации – это патология с конкретным транскрипционным кодом (от англ. transcriptomic signature). Miravet-Valenciano J. et al. (2017) , исследовав транскриптомический код, клинические данные на модели донорства ооцитов, представили доказательства того, что эндометриоз не влияет на рецептивность эутопического эндометрия. По данным Cecilia T. Valdes (2017) , имплантационная недостаточность эндометрия не является отдельной самостоятельной патологией, а отражает неспособность организма синхронизировать два процесса: развитие эмбриона и рецептивность эндометрия. Sebastian-Leon P. et al. (2018) подтверждают, что рецидив неудач имплантации эндометрия является следствием асинхронного (смещенного) или патологического (нарушенного ) окна имплантации.

Наличие гипоплазии эндометрия по мере увеличения частоты выкидышей сопряжено со специфическим цитотоксическим ответом эндометрия: снижением уровня CD8+лимфоцитов, увеличением CD16+лимфоцитов, уменьшением CD56+лимфоцитов . В эндометрии для окна имплантации характерна определенная CD8-T клеточная популяция. Необъяснимые повторные потери беременности связаны со значительным снижением экспрессии Т-клеточного корецептора CD8 и маркера клеточной популяции CD69 . Ding J.L. et al. (2017) установили , что аберрантная ингибитора ДНК-связывающего белка 3 (Id3), необходимого для ангиогенеза опухоли и регуляции Т-клеток, и CTLA-4 экспрессия в эндометрии связаны с необъяснимыми повторными имплантационными неудачами (repeated implantation failure) и повторным выкидышем. Enciso M. et al. (2018) разработали новую карту восприимчивости эндометрия (карта/оценка) на основе анализа экспрессии гена RT-qPCR.

Сложности выбора таргетной профилактики/терапии имплантационной недостаточности объясняются тем, что по данным Huang J. et al. (2017) у женщин с необъяснимой повторной имплантационной неудачей и привычным выкидышем принципиально отличаются транскриптомические профили эндометрия во время окна имплантации.

Несмотря на то что причиной ПВ может быть нарушение иммунологической толерантности женщины, до настоящего времени остается дискуссионным вопрос эффективности иммунотерапии с применением мононуклеарных клеток периферической крови, донорских лейкоцитов «третьих лиц», мембран трофобласта, внутривенного введения иммуноглобулинов у женщин с повторной потерей беременности .

На основании мультидисциплинарного изучения причин имплантационной недостаточности эндометрия в мире расширяется арсенал таргетной терапии, направленной на предотвращение неудач имплантации и привычного выкидыша. Имеется опыт применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Santjohanser C.et al. (2013) продемонстрировали возможные эффекты блокатора фактора некроза опухолей альфа- и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) относительно коэффициента рождаемости у женщин в программе ВРТ с ПВ.

Изучение роли G-CSF в репродукции человека продолжается до настоящего времени. В 2018 г. Eftekhar M et al. опубликовали литературный обзор о роли гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в успехе наступления беременности. Получены доказательства того, что G-CSF положительно влияет на имплантацию эмбрионов и функцию яичников, способствует утолщению эндометрия, эффективен при лечении эндометриоза, влияет на процессы овуляции и лютеинизации фолликула.

Lucas E.S. et al. (2016) предлагают внедрять в практику результаты исследований, доказывающих, что эндометриальные стволовые клетки, включая мезенхимальные стволовые клетки и эпителиальные клетки-предшественники, необходимы для циклической регенерация эндометрия после менструального кровотечения. Согласно современным данным мезенхимальные стволовые клетки эндометрия представляют собой динамическую популяцию клеток, позволяющих адаптировать эндометрий в ответ на неудачную беременность. Доказана связь между повторным выкидышем и относительным истощением мезенхимальных стволовых клеток эндометрия, что не только ограничивает адаптацию эндометрия к репродуктивным потерям, но также компрометирует децидуализацию эндометрия, обязательные для имплантации эмбрионов процессы трансформации. Lucas E.S. et al. считают, что оценка эндометриальных стволовых клеток должна внедряться для более эффективного скрининга женщин, планирующих беременность.

Роль функциональной несостоятельности эндометрия в неудачах имплантации и привычного выкидыша неоднократно освещалась в отечественной научно-практической литературе. По мнению И.В. Кузнецовой и соавт. (2015) , терапия эстрогенами не способна самостоятельно решить вопрос контроля нарушенной рецептивности эндометрия в фертильных циклах.

В 2016 г. в журнале «Женская консультация» были даны конкретные рекомендации по подготовке женщин с гипоплазией эндометрия к последующей беременности . Несмотря на то что гипоплазия эндометрия может явиться следствием эндокринной дисфункции организма женщины в целом, результатом персистирующей инфекции, приводящей к развитию хронического эндометрита, при диагностике гипоплазии эндометрия основной акцент придают оценке рецептивной эндометрия (к женским половым стероидам, к хорионическому гонадотропину человека и др.). Вот почему современное амбулаторное звено должно быть оснащено методиками, позволяющими определять рецептивность эндометрия, проводить ультразвуковой мониторинг с учетом двух типов эндометрия у женщин с гипоплазией эндометрия (первый тип – значительное снижение толщины эндометрия менее 5–6 мм при нормальных значениях гемодинамики матки (характерно для гормонально-зависимой гипоплазии эндометрия); второй тип – помимо уменьшения толщины эндометрия менее 5–6 мм, отмечается наличие низких показателей допплерометрии в базальных и спиральных артериях миометрия (характерно для локальных иммунных нарушений в эндометрии)). Таким образом, лечение женщин при тонком эндометрии должно быть направлено на улучшение (нормализацию) функционального состояния эндометрия с учетом всех вероятных факторов риска, а не на увеличение его толщины. Врачам женской консультации рекомендовано проводить комплекс реабилитации, включающий коррекцию эндокринных нарушений, антиагрегантную и иммуномодулирующую терапию с учетом фаз менструального цикла.

В мире предложено множество терапевтических подходов для женщин с функционально неполноценным эндометрием, включая гистероскопический адгезиолиз, гормональную манипуляцию с применением эстрогенов и агонистов гонадолиберинов, назначение вазоактивных препаратов (таких как аспирин, витамин Е, пентоксифиллин, 1-аргинин или силденафил), внутриматочную инфузию G-CSF гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста, применение регенеративных методик. Однако большинство методик вызывают лишь незначительные изменения толщины эндометрия и повышение частоты наступления беременности .

Garcia-Velasco J.A. et al. в 2016 г. опубликовали сведения о современном состоянии стратегии управления рефрактерным эндометрием, в которой, помимо применения гормональной стимуляции роста эндометрия (высокие дозы эстрогенов, хорионический гонадотропин), обсуждалась роль внутриматочного введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора G-CSF). Упоминалось исследование Xu et al. (2015) , в котором толщина эндометрия увеличилось с 5,7 ± 0,7 мм до 8,1 ± 2,1 мм после введения G-CSF (р<0,001). Однако Barad et al. (2014) при рандомизированном контролируемом исследовании высокого уровня не смогли продемонстрировать аналогичную эффективность G-CSF на рост эндометрия или частоту наступления беременности у женщин в программах ЭКО.

В Руководстве европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) (2017) «Привычная потеря беременности» указывается, что на сегодняшний день только одно рандомизированное контролируемое исследование хорошего качества предполагает существенное преимущество G-CSF при привычном выкидыше, что недостаточно для доказательной базы и рекомендаций G-CSF у женщин с необъяснимым привычным выкидышем. Применение G-CSF нашло применение при лечении рецидивирующих имплантационных неудач .

Garcia-Velasco J.A. et. аl. (2016) указывается, что имеется опыт применения аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами. Обогащенная тромбоцитами аутоплазма, собранная из периферической вены путем активации тромбоцитов, способствует высвобождению цитокинов и факторов роста, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), трансформирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и эпидермальный фактор роста. Обогащенная тромбоцитами аутоплазма используется в других терапевтических областях медицины для улучшения регенерации тканей. Приводятся результаты исследования Chang et al. (2015) , в котором удалось достичь беременности у женщин с толщиной эндометрия до 7 мм. Так, 5 женщинам перенос эмбрионов был отменен в связи с толщиной эндометрия <7 мм, произведена внутривенная инфузия обогащенной тромбоцитами аутоплазмы, через 10 дней назначено per os по 12 мг эстрадиола валерата. При толщине эндометрия <7 мм через 72 часа производилась вторая внутривенная инфузия, после чего у всех толщина эндометрия достигла >7 мм, и после переноса эмбрионов наступила беременность. Очевидно, что подобные исследования не могут считаться завершенными, представляющими убедительные доказательства эффективности данного метода терапии женщин с привычным выкидышем. Однако проведение многоцентровых исследований может значительно расширить знания по данной проблеме .

При рецидивирующих имплантационных неудачах оправдало себя назначение аспирина и низкомолекулярных гепаринов относят внутриматочное введение мононуклеаров периферической крови . Имеются неоднозначные оценки по поводу применения внутривенного иммуноглобулина и интралипида при рецидивирующих имплантационных неудачах, так как крайне сложно выделить группу женщин, которым наиболее показано данное лечение, оценить его эффективность . Guo F. Et al. в 2017 г. отнесли к эффективным методам лечения как при привычном выкидыше, так и при рецидивирующих имплантационных неудачах назначение стероидов (метилпреднизолона), которые снижают в матке уровень натуральных киллеров (NK), регулируют ответ T-лимфоцитов, подавляют общее воспаление и стресс-обусловленную гиперандрогенемию, характерную для трансплантации эмбриона, губительную для его имплантации. Однако они ссылались на литературные источники более 15-летней давности .

Yu-Xiang Liang et. al. в 2018 г. при эксперименте на мышах патогенетически доказали возможный вред эмпирического назначения высоких доз прогестерона для рецептивности и децидуализации эндометрия, имплантации эмбриона .

Дискуссионным вопросом улучшения функциональной состоятельности эндометрия является его скратчинг. В Руководстве ESHRE (2017) однозначно декларируется, что отсутствует убедительная доказательная база по скратчингу эндометрия у женщин в программах ВРТ (ЭКО/ИКСИ).

Таргетные, в том числе локальные, методы контроля и управления функциональной состоятельностью эндометрия обещают высокую эффективность в улучшении процессов имплантации эмбриона и прогрессировании беременности. Трендом современной медицины является тканевая плацентарная терапия .

Таким образом, современный научный, теоретический и клинический потенциал оставляет нерешенным проблему восстановления фертильности у женщин с функционально несостоятельным эндометрием. Несмотря на то что эндометрий является «зеркалом» эндокринной регуляции всех органов и систем женщины, локальные внутриматочные нарушения (катастрофы) могут критически нарушить репродуктивную функцию женщины и требуют обязательного применения локальных таргетных методов лечения, направленных на улучшение процессов имплантации эмбриона и прогрессирование беременности. Проведение исследований, позволяющих улучшить пути таргетной профилактики имплантационной недостаточности эндометрия, и внедрение их результатов являются залогом сохранения репродуктивного здоровья современных женщин.

Библиографическая ссылка

Файзулина Д.И., Фаткуллин И.Ф., Илизарова Н.А. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ИМПЛАНТАЦИОННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 6.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28309 (дата обращения: 28.10.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» (Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления) «Современные проблемы науки и образования» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.791 «Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074 «Современные наукоемкие технологии» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.909 «Успехи современного естествознания» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.736 «Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований» ИФ РИНЦ = 0.570 «Международный журнал экспериментального образования» ИФ РИНЦ = 0.431 «Научное Обозрение. Биологические Науки» ИФ РИНЦ = 0.303 «Научное Обозрение. Медицинские Науки» ИФ РИНЦ = 0.380 «Научное Обозрение. Экономические Науки» ИФ РИНЦ = 0.600 «Научное Обозрение. Педагогические Науки» ИФ РИНЦ = 0.308 «European journal of natural history» ИФ РИНЦ = 1.369 Издание научной и учебно-методической литературы ISBN РИНЦ DOI

Матка

Нормативы размеров шейки и тела матки у женщин реподуктивного возраста с учетом акушерско-гинекологического анамнеза представлены в таблице 1 . Нужно отметить, что на размеры матки влияют не только предшествующие беременности, но и фаза менструального цикла — матка относительно уменьшена в пролиферативную фазу и относительно увеличена в конце секреторной фазы. Размеры матки могут незначительно меняться в зависимости от методики исследования. При ТАИ толщина тела может быть несколько уменьшена за счет сдавления переполненным мочевым пузырем, и напротив, при ТВИ — несколько увеличена за счет повышения тонуса миометрия.

Таблица 1. Размеры матки в репродуктивном возрасте (M±SD)

Форма матки грушевидная, а после многократных беременностей имеет тенденцию к округлости. Миометрий в норме имеет среднюю эхогенность, сопоставимую с эхогенностью паренхимы неизмененной печени, поджелудочной железы а также коркового слоя почек.

Ультразвуковую анатомию эндометрия целесообразно рассматривать применительно к различным фазам менструального цикла (речь будет идти о так называемом «идеальном» цикле, длящемся 28 дней, с овуляцией на 14-й день ).

В фазу ранней пролиферации (5-7 дни цикла) эндометрий имеет относительно низкую эхогенность и однородную эхоструктуру. Толщина колеблется в пределах 3-6 мм, составляя в среднем 5 мм . В центре М-эхо уже в этот период может определяться гиперэхогенная тонкая линия, представляющая границу соприкосновения переднего и заднего листков эндометрия (рис. 1).

Рисунок 1

Ранняя пролиферация.
Эндометрий

На 8-10 дни цикла (средняя пролиферация) эндометрий несколько утолщается — в среднем до 8 мм (колебания 5-10 мм). Эхоструктура по сравнению с предыдущим периодом практически не меняется (рис. 2).

Рисунок 2

Фаза пролиферации.
Средняя стадия. Эндометрий

В фазу поздней пролиферации (11-14 дни) помимо дальнейшего утолщения, в среднем до 11 мм (колебания 7-14 мм), начинает незначительно повышаться эхогенность эндометрия — на этом этапе ее можно назвать средней (рис. 3).

Рисунок 3

Фаза пролиферации.
Поздняя стадия. Эндометрий

Для фазы ранней секреции (15-18 дни) характерен более медленный темп роста эндометрия, однако последний пока продолжает утолщаться, достигая в среднем 12 мм (колебания 10-16 мм). Эхогенность продолжает повышаться, причем это происходит от периферии к центру, в результате гипоэхогенный центральный фрагмент эндометрия принимает каплевидный вид (широкая часть в области дна матки, сужаясь по направлению к шейке). В эту фазу гиперэхогенная линия в центре визуализируется уже нечетко (рис. 4).

Рисунок 4

Фаза секреции.
Ранняя стадия. Эндометрий

В фазу средней секреции (19-23 дни) эндометрий достигает максимальной толщины — в среднем 14 мм (колебания 10-18 мм). Эхогенность еще более повышается, гиперэхогенная линия в центре визуализируется плохо (рис. 5).

Рисунок 5

Фаза секреции.
Средняя стадия. Эндометрий

На 24-27 дни цикла (поздняя секреция) толщина эндометрия чуть уменьшается — в среднем 12 мм (колебания 10-17 мм). Существенной особенностью этого периода является высокая эхогенность эндометрия в сочетании с неоднородной внутренней эхоструктурой, за счет чего линия смыкания листков перестает визуализироваться (рис. 6).

Рисунок 6

Фаза секреции.
Поздняя стадия. Эндометрий

Во время менструации в полости матки определяется тонкая гиперэхогенная полоска, либо гиперэхогенные эхоструктуры (сгустки крови). Иногда полость выглядит незначительно расширенной (рис. 7) за счет эхонегативного содержимого (жидкая кровь).

Рисунок 7

Четвертый день менструации.
Полость матки.

При допплерографии матки обращают внимание изменения показателей как скорости, так и резистентности кровотока, причем в зависимости не только от калибра сосуда, но и от фазы менструального цикла (таблица 2).

Таблица 2.
Допплерометрические показатели нормального маточного кровотока
.

Допплерографическая оценка эндометрия имеет особое значение при поиске гинекологической патологии и должна производиться в раннюю пролиферативную фазу. Важно подчеркнуть отсутствие визуализации внутриэндометриального кровотока в этот период .

В постменопаузе матка постепенно уменьшается в размерах (таблица 3).

Таблица 3. Размеры матки в постменопаузе (M±SD)

Полость матки в постменопаузе представляет из себя М-эхо в виде тонкой гиперэхогенной линии толщиной 1-2 мм (рис. 8). Допустимой верхней границей нормы в постменопаузе следует считать толщину М-эхо не более 4-5 мм (более подробно в разделе «Патология эндометрия»). При допплерографическом исследовании в постменопаузе в норме интраэндометриальный кровоток не визуализируется .

Рисунок 8

Полость матки в постменопаузе

Яичники

Яичники обычно располагаются на боковых стенках таза в так называемых яичниковых ямках — углублениях париетальной брюшины у места деления общей подвздошной артерии на наружную и внутреннюю. Эхографически их можно визуализировать в основном сбоку от матки, но нередко они определяются кзади от нее или примыкают к одному из маточных углов. Как уже указывалось, при затруднениях в поиске яичника анатомическими ориентирами могут служить расположенные в непосредственной близости внутренние подвздошные артерия и вена. В норме яичники хорошо подвижны и достаточно легко смещаются при надавливании трансвагинальным датчиком. Форма яичника овоидная и сплюснутая спереди назад . В репродуктивном возрасте эхографические размеры яичников колеблются в значительных пределах (таблица 4), причем это в большой степени зависит от целого ряда факторов: возраст, репродуктивный анамнез, фаза менструального цикла, прием оральных контрацептивов и т.д.

Таблица 4. Размеры яичников в репродуктивном возрасте.

Размеры правого и левого яичников в фазе ранней пролиферации почти одинаковы, однако затем они могут существенно отличаться в зависимости от количества и размеров антральных и доминантного фолликулов, а также желтого тела. Таким образом, для выявления патологического увеличения яичников исследование должно проводиться на 5-7 дни менструального цикла, при этом решающим следует считать определение не линейных размеров, а объема, который в норме не превышает 10 см3.

На большей части поверхности яичник не имеет серозной оболочки и покрыт лишь одним слоем мезотелиальных клеток, образующих поверхностный (зародышевый) эпителий. Функцию отсутствующей капсулы выполняют фиброзированные поверхностные слои коркового слоя . Эхографически вышеописанные анатомические структуры не визуализируются. Место вхождения магистральных сосудов называется воротами яичника, уверенно определяемое во время ультразвукового исследования только с помощью цветовой допплерографии.

Внутреннюю анатомию яичника, так же как и матки, целесообразно рассматривать применительно к различным фазам менструального цикла. Строма яичника, представляющая соединительно-тканную основу коркового вещества, эхографически визуализируется как зона средней эхогенности, преимущественно расположенная в центральных отделах органа (рис. 9).

Рисунок 9

Ранняя фолликулярная фаза.
Яичник.

Корковое вещество яичника содержит фолликулы различной степени зрелости (фолликулярный аппарат). Многочисленные (сотни тысяч) примордиальные, первичные, и вторичные фолликулы не определяются при эхографии, поскольку их размеры не превышают 400 мкм.

В фазу ранней пролиферации или ранней фолликулярной фазы (5-7 дни цикла) визуализируемую часть фолликулярного аппарата представляют в основном 5-10 третичных, или антральных фолликулов. Последние имеют вид округлых эхонегативных включений диаметром 2-6 мм, расположенных преимущественно по периферии яичника (рис. 9). Сеть спиральных сосудов вокруг развивающегося фолликула возникает уже в начале антральной фазы. При этом кровоток визуализируется в виде немногочисленных цветовых локусов в строме и по периферии антральных фолликулов (рис. 10).

Рисунок 10

Ранняя фолликулярная фаза.
Цветовая допплерография яичника

На 8-10 дни цикла (средняя пролиферация или средняя фолликулярная фаза) обычно появляется доминантный фолликул (рис. 11), диаметр которого уже составляет 12-15 мм и продолжает увеличиваться, в то время как рост других фолликулов останавливается, и они достигнув 8-10 мм в диаметре, подвергаются атрезии (что эхографически определяется в постепенном уменьшении и исчезновении к концу менструального цикла). Кровоснабжение доминантного фолликула обычно происходит за счет двух-трех стромальных артерий, как правило, визуализируемых по периферии, или даже в стенке последнего (рис. 12). При этом допплерометрические показатели стромальных артерий и артерий доминантного фолликула достоверно не отличаются.

Рисунок 11

Средняя фолликулярная фаза.
Доминантный фолликул.

Рисунок 12

Средняя фолликулярная фаза.
Васкуляризация доминантного фолликула

В фазу поздней пролиферации или поздней фолликулярной фазы (11-14 дни) доминантный фолликул увеличивается на 2-3 мм в день, достигая к моменту овуляции 18-25 мм (в среднем 20 мм). К прогностическим признакам овуляции, свидетельствующим о том, что последняя произойдет в ближайшие несколько часов, относятся: диаметр доминантного фолликула 18 мм, двойной контур вокруг последнего, а также фрагментарное утолщение и неровность внутреннего контура доминантного фолликула. Васкуляризация доминантного фолликула становится субъективно более заметной по сравнению с другими фолликулярными структурами тоже только накануне овуляции (рис. 13).

Рисунок 13

Поздняя фолликулярная фаза.
Прогностические допплерографические признаки овуляции – гиперваскуляризация доминантного фолликула, ИР=0.45

Качественные изменения кровоснабжения доминантного фолликула в этот период характеризуются снижением резистентности по сравнению с прочими интраовариальными артериями . A. Kurjak и S. Kupesic считают, что прогностическими допплеровскими признаками овуляции следует считать слияние цветовых локусов по периферии фолликула до появления «кольца» и снижение индекса резистентности до 0.5 и менее . О произошедшей овуляции эхографически можно судить по исчезновению доминантного фолликула или уменьшению его размеров с деформацией стенок и появлением эхогенного содержимого в полости, а также появлению жидкости в дугласовом пространстве .

Для фазы ранней секреции или ранней лютеиновой фазы (15-18 дни) характерно появление в месте овуляции желтого тела диаметром 15-20 мм (обычно меньше доминантного фолликула), имеющим неправильную форму, неровные контуры, и чрезвычайно разнообразную внутреннюю эхоструктуру различной степени эхогенности (рис. 14). Этот своеобразный эхографический полиморфизм легко объясним морфологическим субстратом ядра желтого тела, представляющего собой кровяной сгусток в различной степени тромбообразования и лизиса .

Рисунок 14

Ранняя лютеиновая фаза.
Желтое тело

В фазу средней секреции или средней лютеиновой фазы (19-23 дни) для «цветущего» желтого тела характерно некоторое увеличение диаметра (до 25-27 мм), а также появление неравномерно утолщенного эхопозитивного валика. Эхогенность содержимого за счет лизиса может постепенно понижаться вплоть до формирования «кистозного» желтого тела (рис. 15-16).

Рисунок 15

Средняя лютеиновая фаза.
Желтое тело.

Рисунок 16

Средняя лютеиновая фаза.
Желтое тело.

В течение первых же дней после овуляции вокруг желтого тела формируется плотная, многослойная сосудистая сеть, особенно выраженная в фазу расцвета. На цветовых допплерограммах вокруг желтого тела появляется выраженное цветовое кольцо (рис. 17-19), кровоток в котором отличается высокими значениями скорости и низким импедансом (рис. 20). Это типично для бурной физиологической неоваскуляризации.

Рисунок 17

Цветущее желтое тело.
Цветовая допплерография.

Рисунок 18

Расцвет желтого тела.
Цветовая допплерография.

Рисунок 19

Расцвет желтого тела.
Энергетическая допплерография.

Рисунок 20

Допплерометрия цветущего желтого тела.
Высокая МАС и низкий ИР.

На 24-27 дни цикла (поздняя секреция или поздняя лютеиновая фаза) «угасающее» желтое тело уменьшается в размерах (10-15 мм), его эхогенность несколько повышается, а эхоструктура становится более однородной. При этом желтое тело эхографически нередко начинает плохо визуализируется (рис. 21). При отсутствии беременности кровоснабжение желтого тела начинает меняться приблизительно к 9 дню после овуляции. Ткань желтого тела начинает подвергаться лютеолизу, капилляры сокращаются и редуцируются, что характеризуется заметным обеднением местного кровотока (рис. 22).

Рисунок 21

Поздняя лютеиновая фаза.
Желтое тело визуализируется с трудом.

Рисунок 22

Поздняя лютеиновая фаза.
Угасающее желтое тело.
Цветовая допплерография.

Во время менструации желтое тело уже, как правило, не определяется, либо на его месте сохраняется нечеткая эхоструктура повышенной эхогенности диаметром 2-5 мм (белое тело), которое обычно бесследно исчезает в течение следующего менструального цикла. Доказано, что не проходящее белое тело в виде рубца сохраняется только после гравидарного желтого тела . Циркуляция крови в сосудах исчезающего желтого тела прекращается, а сами сосуды исчезают в течении первых трех дней менструации.

Результаты исследований допплерометрических показателей интраовариального кровотока, проведенных многими авторами а также наши собственные данные (таблица 5, рис. 23-24) демонстрируют существенные циклические изменения показателей скорости и периферической резистентности интраовариального кровотока в овулирующем яичнике в различные фазы менструального цикла.

Таблица 5. Допплерометрические показатели нормального интраовариального кровотока

Рисунок 23

МАС (см/с) интраовариального кровотока в течение 28-дневного менструального цикла с овуляцией на 14-й день

Рисунок 24

ИР интраовариального кровотока в течение 28-дневного менструального цикла с овуляцией на 14-й день

Так показатели МАС, незначительно увеличиваясь в течение всей пролиферативной и ранней секреторной фаз, скачкообразно возрастали в период расцвета желтого тела, снова снижаясь в период угасания последнего. В свою очередь, показатели минИР в овулирующем яичнике также почти не менялись в течение всей пролиферативной фазы, резко снижаясь после овуляции и достигая минимума к расцвету желтого тела, а затем снова повышаясь к концу менструального цикла. Важно отметить, что эхоструктура, а также качественные и количественные показатели васкуляризации неовулировавшего яичника практически не меняются в течение всего менструального цикла.

В постменопаузе яичники существенно уменьшаются (таблица 6), при этом размеры правого и левого яичника должны быть практически одинаковыми.

Таблица 6. Размеры яичников в постменопаузе (M±SD) .

Следует подчеркнуть, что показатели, превышающие границы возрастной нормы, а также разница в объемах правого и левого яичников более 1.5см3 являются признаками патологии. Асимметричное увеличение одного из яичников более чем в два раза следует считать маркером малигнизации .

В течение постменопаузального периода фолликулярный аппарат постепенно подвергается практически полной редукции. Первые 5 лет после менопаузы в паренхиме яичника «имеют право» визуализироваться единичные фолликулы диаметром

Многие женщины среднего и старшего репродуктивного возраста сталкиваются с проблемой бесплодия по причине изменений эндометрия матки (клеточный слой, выстилающий стенки матки изнутри). Эндометрий, толщина которого составляет менее 8 мм, считается тонким. Это приводит к нарушениям прикрепления эмбриона и отсутствию беременности — бесплодию.

Можно ли нарастить тонкий эндометрий? Много ли времени займет лечение? И каким именно оно будет? Вопросы женского репродуктивного здоровья разбираем вместе с врачом-репродуктологом семейной клиники «Жемчужина» Людмилой Тихоновой.

Почему эндометрий стал тонким?

Итак, функциональное состояние эндометрия определяет возможность наступления беременности, благополучное ее течение и успешное завершение. Изменение структуры эндометрия может стать причиной бесплодия и невынашивания беременности, а также снижает успешное проведение процедуры ЭКО.

— Причин, вызывающих такое состояние как гипоплазированый или тонкий эндометрий, может быть несколько. Именно поэтому женщине важно обратиться к репродуктологу или гинекологу, и пройти полное обследование, — подчеркивает Людмила Тихонова.

К основным причинам недостаточной толщины внутренней оболочки матки относятся:

— воспалительный процесс (он часто вялотекущий длительный);

— образование спаечного процесса внутри полости матки (формирование пленок различной толщины между стенками полости матки);

— недостаток гормонов, которые стимулируют рост эндометрия, количество рецепторов (белковые молекулы — антены на поверхности клеток, улавливающие гормоны) на клетках эндометрия;

— недостаточное количество транспортного белка, который переносит активное вещество гормона эстрогена к рецепторам;

— нарушение кровотока и иннервации органов малого таза.

Что делать?

— Каждой пациентке на консультативном приеме назначается индивидуальный план обследования. В него в обязательно входит УЗИ мониторинг эндометрия, обследование на выявление инфекционных агентов в супружеской паре, осмотр полости матки с помощью оптического прибора — гистероскопия с шестого по десятый день менструального цикла, — говорит врач-репродуктолог семейной клиники «Жемчужина». — При выявлении грубых изменений в полости матки (спайки, перегородки, полипы, узлы миомы), проводится процедура гистерорезектоскопии.

Для оценки клеточного состояния эндометрия выполняется забор ткани из полости матки (аспират) с 7 по 12 день и с 19 по 21 день цикла. Именно этот период, с 19 по 21 день цикла, называют «окном имплантации», то есть наиболее благоприятным для наступления беременности. С помощью специальных иммуногистохимических анализов можно оценить клеточный состав эндометрия, его структуру, количество рецепторов, взаимодействующих с гормонами, пиноподий (выпячиваний) на клетках эндометрия, которыми происходит распознавание эмбриона.

Благодаря таким исследованиям можно определить характер изменений и провести лечение.

Как лечить?

В медицинском центре «Жемчужина» используется комплексное гинекологическое восстановительное лечение.

— Как правило, после выявления причин формирования тонкого эндометрия и проведения курса лечения в течение трех менструальных циклов в большинстве случаев удается восстановить функции эндометрия. В период лечения женщине назначается противовоспалительная, циклическая гормональная терапия и поддерживающие препараты, — комментирует Людмила Тихонова. — Первая включает в себя применение по показаниям антибактериальных или противовирусных препаратов, гормональных препаратов по фазам цикла. А в рамках подготовительного прегравидарного (перед беременностью) этапа пациентке показаны препараты фолиевой кислоты, препараты, улучшающие микроциркуляцию крови (после консультации гемостазиолога) в сосудах, питающих органы малого таза, а также витамин D3 и аминокислоты.

Пока женщина проходит курс лечения, врач-гинеколог с помощью ультразвукового исследования в динамике контролирует толщину эндометрия в определенные периоды менструального цикла. Если наблюдается отставание от нормы, пациентке корректируют гормональную терапию и назначают дополнительное комплексное лечение, которое включает физиотерапию, массаж.

Записаться на первичный прием к врачам-гинекологам клиники по вопросу лечения тонкого эндометрия можно по телефону: (351) 200-34-04 или через онлайн-форму на сайте.После трех циклов приема циклической гормональной и корректирующей терапии толщина эндометрия, как правило, восстанавливается, и на следующий — четвертый цикл — женщине назначается проведение процедуры ВРТ (вспомогательные репродуктивные технологии — прим.ред.).

Бесплатное консультирование по причинам бесплодия и проведению программ ВРТ в клинике ЗАО «Жемчужина» проводится по предварительной записи по телефону: (351) 200-34-04 или через онлайн-форму на сайте.

Семейная клиника «Жемчужина» в Челябинске:

ул. Доватора, 10А;

Комсомольский пр-т, 2;

ул. Бр. Кашириных, 138;

Тел.: (351) 200-34-04, 8-800-222-34-06 (звонок по России бесплатный);

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *