Гомоцистинурия у детей

Недостаточность цистатионин- b -синтазы

Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цистеина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах организма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и дисульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить активность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессивного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых осложнений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология проявляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и снижению остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психического развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологически обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клинически он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обусловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении преждевременного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Диагностика

Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соединений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина (см. далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифицированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение.Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обогащенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопровождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повышением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых ферментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсутствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.

Читать далее:

Цистатионина бета-синтазы — Cystathionine beta synthase

Ортолог поиск: PDBe RCSB

1JBQ , 1M54 , 4COO , 4L0D , 4L27 , 4L28 , 4L3V , 4PCU , 4UUU

• кислород связывание
• белок гомодимеризация активность
• цистатионин беты-синтазы
• иона металла связывания
• оксида азота связывания
• каталитическая активность
• связывающего белка
• гем связывания
• связывания модифицированной аминокислоты
• S-аденозил-L-метионин связывания
• лиазы активности
• идентичного белка связывание
• фермента связывания
• пиридоксаль фосфат связывания
• нитритредуктазы (NO-образующих) активность
• убиквитин белков лигазы связывания
• монооксид углерода связывания
• синтазы цистеина

• цитоплазма
• цитозоль
• ядро клетки

• transsulfuration
• Процесс биосинтеза цистеин с помощью цистатионина
• метаболического процесса L-серина
• защиты ДНК
• клеточных аминокислотного процесса биосинтеза
• L-серин катаболического процесса
• Процесса биосинтеза цистеина
• гомоцистеин катаболического процесса
• сероводород процесс биосинтеза
• метаболизм
• гомоцистеин процесса обмена веществ
• L цистеина катаболического процесса
• окислительно-восстановительный процесс
• процесс цистеин биосинтетический из серина

P35520
P0DN79

NM_000071
NM_001178008
NM_001178009
NM_001320298
NM_001321072

NM_001271353
NM_144855
NM_178224

NP_001308002
NP_001340935
NP_001340936
NP_001340937
NP_001340938
NP_001340939
NP_001340941
NP_001340943
NP_001340944

NP_001258282
NP_659104
NP_835742

CBS
Доступные структуры PDB Список идентификационных кодов PDB
Идентификаторы
Псевдонимы CBS , HIP4, цистатионин-бета-синтазы, ЦБШЛ
Внешние идентификаторы OMIM: 613381 MGI: 88285 HomoloGene: 37258 GeneCards: CBS
Gene место (человек)
Chr. Хромосома 21 (человек)
Группа 21q22.3 Начните 43053191 п.о.
Конец 43076943 п.о.
Gene место (мышь)
Chr. Хромосома 17 (мышь)
Группа 17 B1 | 17 16,93 сМ Начните 31612623 п.о.
Конец 31637199 п.о.
Генная онтология Молекулярная функция Клеточный компонент Биологический процесс
Ортологи
вид Человек мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок) NP_000062
NP_001171479
NP_001171480
NP_001307227
NP_001308001
Местонахождение (УСК) Chr 21: 43,05 — 43,08 Mb Chr 17: 31,61 — 31,64 Mb
PubMed поиск
викиданные
Просмотр / Редактирование Human Просмотр / Редактирование Mouse

Цистатионина-β-синтазы , также известный как CBS , является ферментом ( ЕС 4.2.1.22 ) , что в организме человека кодируется CBS гена . Он катализирует первый шаг transsulfuration пути , из гомоцистеина в цистатионин :

L-серин + L-гомоцистеин L-цистатионин + Н 2 О ⇌ {\ Displaystyle \ rightleftharpoons}

КОС использует кофактор пиридоксаль-фосфат (PLP) и может быть аллостерический регулируется эффекторами , такие как повсеместно кофактора S-аденозил-L-метионин (AdoMet). Этот фермент принадлежит к семейству лиазы , чтобы быть конкретными, гидро-лиаза, которые расщепляют углерод-кислородные связи.

КОС является многодоменным ферментом состоит из N-концевого домена ферментативного и двух доменов CBS . CBS ген является наиболее распространенным локусом мутаций , связанных с гомоцистинурией .

Состав

Последовательность и вторичная структура фермента CBS.

Человеческий фермент цистатионин β-синтаз является тетрамерами и состоит из 551 аминокислот с субъединицей молекулярной массой 61 кДа. Он показывает модульную организацию трех модулей с доменом гема в N-концевой , за которым следует сердечник , который содержит PLP кофактор. Кофактором глубоко в области гема и соединен с основанием Шиффа. Основание Шиффа представляет собой функциональную группу , содержащую C = N связь с атомом азота , соединенный с арильной или алкильной группой. Домен гема состоит из 70 аминокислот , и представляется , что гем существует только в млекопитающих CBS и отсутствуют в дрожжевом и простейших CBS. В С-конце, регулирующим доменом CBS содержит тандемный повтор двух доменов CBS из β-α-β-бета-альфа, вторичная структура мотива , обнаруженный в других белках. КОС имеет С-концевой домен ингибирующий. С-концевой домен цистатионин бета-синтазы регулирует свою активность с помощью обоих intrasteric и аллостерических эффектов и имеет важное значение для поддержания тетрамерного состояния белка. Это ингибирование облегчается путем связывания аллостерического эффектора, AdoMet , или путем удаления регуляторной области; Однако, величина эффектов различаются. Мутации в этой области коррелирует с наследственными заболеваниями .

Домен гема содержит N-концевую петлю , которая связывает гем и обеспечивает осевые лиганды C52 и H65. Расстояние гема от PLP сайта связывания свидетельствует о его не-роли в катализе, однако удаление домена гема приводит к потере окислительно — восстановительной чувствительности, поэтому он выдвинул гипотезу , что гем представляет собой датчик окислительно — восстановительный. Наличие протопорфирина IX в CBS является уникальным ПЛП-зависимый фермент , и обнаруживается только в CBS млекопитающих. Дрозофилы и D. discoides были усечены N-концевого расширение и , следовательно , предотвратить консервативные гистидиновые и цистеин гема лиганд остатков . Тем не менее, Anopheles gambiae последовательность имеет более длинное расширение N-концевое , чем фермент человека и содержит консервативные гистидиновые и цистеин гем лиганд остатки , такие как человеческий гем . Поэтому, вполне возможно , что CBS в слизи плесень и насекомые гемопротеины , которые свидетельствуют о том , что гем домен является ранней эволюционной инновацией , которые возникли до разделения животных и миксомицетов. ПЛП является внутренним Альдимин и образует основание Шиффа с K119 в активном сайте. Между каталитическими и регуляторными доменов существует гиперчувствительный сайт , который вызывает протеолитическое расщепление и производит усеченный димерный фермент , который более активен , чем исходный фермент. Оба усеченный фермент и фермент , найденный у дрожжей не регулируются AdoMet. Дрожжевой фермент также активируется путем делеции С-концевого для получения димерного фермента.

По состоянию на конец 2007 года две структуры были решены для этого класса ферментов, с PDB кодами присоединяющегося 1JBQ и 1M54 .

ферментативная активность

статьи

статьи

белки

цистатионин бета-синтазы
Идентификаторы
номер ЕС 4.2.1.22
Количество CAS 9023-99-8
Базы данных
IntEnz вид IntEnz
BRENDA запись BRENDA
ExPASy вид NiceZyme
KEGG запись KEGG
MetaCyc метаболический путь
PRIAM профиль
PDB структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Джин Онтология Amigo / QuickGO
Поиск PMC PubMed NCBI

Цистеин метаболизм. Цистатионин беты — синтаз катализирует верхняя реакция и цистатионин гамма-лиаза катализирует реакцию нижней.

Transsulfuration, катализируемый КОС, преобразует гомоцистеин в цистатионин , который cystathione гаммы — лиаза превращается в цистеин .

КОС занимает центральную позицию в млекопитающих метаболизма серы в гомоцистеина перекрестке , где решение сохранить метионин или превратить его в цистеин через transsulfuration пути , сделано. Кроме того, transsulfuration путем является единственным путем способен удалять серосодержащие аминокислоты в условиях избытка.

По аналогии с другими β-замещение ферментов, реакция катализируется КОС прогнозируется привлечь ряд AdoMet -связанных промежуточных продуктов . Добавление сериновых приводит к transchiffization реакции, которая образует внешний альдимин . Альдимин подвергается протонной абстракции в альфа-углероде с последующим элиминированием , чтобы генерировать амино- акрилата промежуточного. Нуклеофильная атака по тиолятам гомоцистеина на аминоакрилатный и reprotonation на Cα генерирует внешний альдимин цистатионина . Окончательный transaldimination реакция выделяется конечный продукт, цистатионин. Конечный продукт L-цистатионин также может образовывать аминоакрилат промежуточным, указывая , что вся реакция является обратимой CBS.

Измеряется V 0 из ферментативной реакции , катализируемой, в общем, отражает устойчивое состояние (где постоянна), несмотря на то, V 0 ограничено начале реакции, и анализ этих начальных скоростей называется как стационарная кинетика. Стационарный кинетический анализ дрожжей CBS дает параллельные линии. Эти результаты согласуются с предлагаемым механизмом пинг-понга , в котором серин связывание и высвобождение воды с последующим гомоцистеина связывания и высвобождения цистатионина. В противоположность этому , стационарные кинетики ферментов крысы CBS выходами пересекающихся линий, указывая , что β-заместитель серина не освобождается от фермента до связывания гомоцистеина.

Одним из альтернативных реакций с участием КОС является конденсация цистеина с гомоцистеина с образованием цистатионин и сероводорода (H 2 S). H 2 S в мозге получают из L-цистеина по CBS. Этот альтернативный путь метаболизма также зависит от AdoMet .

Активность фермента КОС не обнаружен во всех тканях и клетках. Он отсутствует сердца, легкий, яичках, надпочечники и селезенки у крыс. У людей, было показано, что отсутствует в сердечной мышце и первичных культурах аорты человека эндотелиальных клеток. Отсутствие CBS в этих тканях означает , что эти ткани не способен синтезировать цистеин и цистеин должен подаваться из внеклеточных источников. Он также предполагает , что эти ткани , возможно, повышенная чувствительность к токсическому действию гомоцистеина , потому что они не могут катаболизировать избыток гомоцистеина с помощью transsulfuration.

регулирование

Аллостерические активации КОС по AdoMet определяет метаболическую судьбу гомоцистеина . КОС млекопитающих активируется 2.5-5 раза по AdoMet с константой диссоциации от 15 мкМ. AdoMet является аллостерической активатора , что увеличивает V макс реакции CBS , но не влияет на K м для подложек. Другими словами, AdoMet стимулирует активность CBS за счет увеличения скорости оборота , а не связывание субстратов с ферментом. Этот белок может использовать morpheein модель аллостерическому регулирования .

Человек КОС выполняет важный шаг в пути биосинтеза цистеина , обеспечивая нормативную контрольную точку для AdoMet. Гомоцистеин, после того , как метилированный с метионином , могут быть преобразованы в AdoMet, который жертвует метильные группы в различных субстратов, например, нейротрансмиттеры , белков и нуклеиновых кислот . AdoMet функционирует как активатор аллостерическому КОС и осуществляет контроль на его биосинтеза: низкие концентрации AdoMet приводят к низкой активности CBS, тем самым утекают гомоцистеина в цикле трансметилирования по направлению к образованию AdoMet. В противоположность этому , высокие концентрации AdoMet воронка гомоцистеина в transsulfuration пути в направлении биосинтеза цистеина .

У млекопитающих, CBS является весьма регулируемым ферментом, который содержит гем кофактор , который функционирует как датчик окислительно — восстановительного, которые могут модулировать его активность в ответ на изменения в окислительно — восстановительном потенциале. Если форма отдыха CBS в клетке имеет железо (Fe 2+ ) гем, существует потенциальная возможность для активации фермента в окислительных условиях превращения в трехвалентный (Fe 3+ ) состояние. ЭФ 2+ форма фермента ингибируется при связывании СО или окись азота, тогда как активность фермента удваивается , когда Fe 2+ окисляется до Fe 3+ . Редокс — состояние гема зависит от рН, при окислении Fe 2+ -CBS до Fe 3+ -CBS быть благоприятствования в условиях низких рН.

Так как КОС млекопитающих содержит гем кофактор, в то время как дрожжи и простейшее фермента, полученные из Trypanosoma Тгурапозота не имеют гем кофакторов, исследователи предположили, что гем не требуется для деятельности КОС.

КОС регулируется на транскрипционном уровне NF-Y , SP-1 и SP-3 . Кроме того , он активируется транскрипционно с глюкокортикоидами и гликоген , и подавляются с помощью инсулина . Метионин CBS активирует на пост-транскрипционном уровне.

человек болезнь

Синдром Дауна является заболеванием , характеризуется сверхэкспрессией цистатионин бета — синтазы (CBS) и низкий уровень гомоцистеина в крови. Было высказано предположение , что цистатионин бета — синтазы избыточная экспрессия может быть главным виновником этой болезни (наряду с GABAa из неблагополучных и DYRK1A). Фенотип вниз синдрома является противоположной гипергомоцистеинемия (описано ниже). Ингибиторы Pharmacologicals КОС были запатентованы Джером Лежен фонд (ноября 2011) и испытаниями (животные и люди планируются).

Гипергомоцистеинемия является медицинским состоянием , которое характеризуется аномально большим уровнем гомоцистеина в крови. Мутации в CBS являются наиболее распространенной причиной наследственной гипергомоцистеинемии. Генетические дефекты , которые влияют на МТГФР , ССА и MTRR / MS путях фермента могут также способствовать высокому уровню гомоцистеина. Врожденные ошибки в CBS привести к гипергомоцистеинемии с осложнениями в сердечно — сосудистой системе , ведущих к ранней и агрессивной артериальной болезни. Гипергомоцистеинемия также затрагивает три других основных органов и систем , в том числе окуляра, центральной нервной и скелетной.

Гомоцистинурия из — за дефицита CBS представляет собой особый тип гипергомоцистеинемии. Это редкое, наследственное рецессивное заболевание аутосомно, в общем, диагноз в детстве. В общей сложности 131 различных Гомоцистинурия вызывающих мутации были идентифицированы. Общая функциональная особенность мутаций в доменах CBS является то , что мутации отменить или сильно уменьшают активацию AdoMet . Никакое конкретное лечение не было обнаружено для гомоцистинурии; Тем не менее, многие люди обращаются с использованием высоких доз витамина B 6 , который является кофактором CBS.

дальнейшее чтение

  • Краус JP (1994). «Komrower Лекция. Молекулярные основы выражения фенотипа в гомоцистинурии». J. Наследование. Metab. Дис . 17 (4): 383-90. DOI : 10.1007 / BF00711354 . PMID 7967489 .
  • Краус JP, Janosik М, Козич В, и др. (1999). «Бета-синтазы мутации цистатионина в гомоцистинурии». Hum. Mutat . 13 (5): 362-75. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 5 <362 :: АИД-HUMU4> 3.0.CO; 2-К . PMID 10338090 .
  • Jones AL (1999). «Локализация и взаимодействие хантингтина» . Philos. Сделка R. Soc. Лонд. В Biol. Sci . 354 (один тысяча триста восемьдесят шесть): 1021-7. DOI : 10,1098 / rstb.1999.0454 . PMC 1692601 . PMID 10434301 .
  • Гриффитс R, Tudball N (1977). «Молекулярный дефект в случае (цистатионин бета-синтазы) дефицитных Гомоцистинурия». Евро. J. Biochem . 74 (2): 269-73. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1977.tb11390.x . PMID 404147 .
  • Краус Дж, Packman S, Фаулера В, Розенберг Л. (1978). «Очистка и свойства цистатионин бета-синтазы из печени человека. Доказательства идентичных субъединиц». J. Biol. Chem . 253 (18): 6523-8. PMID 681363 .
  • Лонги RC, Флейшер LD, Tallan HH, Gaull GE (1977). «Цистатионин дефицит беты-синтазы: качественная ненормальность недостающего фермента , модифицированный витамин В 6 терапии». Pediatr. Res . 11 (2): 100-3. DOI : 10,1203 / 00006450-197702000-00003 . PMID 840498 .
  • Козич В, Краус JP (1993). «Скрининг мутаций путем экспрессии кДНК сегментов пациента в E.coli: Гомоцистинурия из — за дефицита цистатионина бета-синтазы». Hum. Mutat . 1 (2): 113-23. DOI : 10.1002 / humu.1380010206 . PMID 1301198 .
  • Мункэ М, Краус ДП, Ohura Т, Франк U (1988). «Ген цистатионин бета-синтазы (CBS) , отображается в субтеломерной области на хромосоме 21q человека и к проксимальной хромосомы 17 мыши» . Am. J. Hum. Жене . 42 (4): 550-9. PMC 1715237 . PMID 2894761 .
  • Ху Флорида, Гу Z, Козич В, и др. (1994). «Молекулярные основы цистатионин дефицита бета-синтазы в пиридоксина отзывчивым и нечувствительность гомоцистинурии». Hum. Mol. Жене . 2 (11): 1857-60. DOI : 10,1093 / HMG / 2.11.1857 . PMID 7506602 .
  • Сперандео МП, Панико М, Пеп А, и др. (1995). «Молекулярный анализ пациентов , страдающих гомоцистинурии вследствие цистатионин дефицита бета-синтазы: отчет о новой мутации в экзоне 8 и делеции интрона 11». J. Наследование. Metab. Дис . 18 (2): 211-4. DOI : 10.1007 / BF00711769 . PMID 7564249 .
  • CHASSE И. Ф., Палий Е, Париж D и др. (1995). «Геномная организация цистатионин гена бета-синтазы человека: аргументы в пользу различного сДНКа». Biochem. Biophys. Местожительство Commun . 211 (3): 826-32. DOI : 10,1006 / bbrc.1995.1886 . PMID 7598711 .
  • Ши В.Е., Fringer Ю.М., Манделл Р. и др. (1995). «Миссенс мутация (I278T) в цистатионине гене бета-синтазы , распространенном в пиридоксине реагирующих гомоцистинурии и связанный с легким клиническим фенотипом» . Am. J. Hum. Жене . 57 (1): 34-9. PMC 1801250 . PMID 7611293 .
  • Kluijtmans Л.А., Блом HJ, буры GH, и др. (1995). «Два новых миссенс мутации в гене цистатионин бета-синтазы в homocystinuric пациентов». Hum. Жене . 96 (2): 249-50. DOI : 10.1007 / BF00207394 . PMID 7635485 .
  • Sebastio G, Сперандео М.П., Панико М., и др. (1995). «Молекулярные основы гомоцистинурии из — за цистатионин бета-синтазы дефицита в итальянских семьях, и доклад четырех новых мутаций» . Am. J. Hum. Жене . 56 (6): 1324-33. PMC 1801112 . PMID 7762555 .
  • Мрамор М, Джератите МТ, де Франчис Р, и др. (1995). «Характеризация цистатионин бета-синтазы аллель с тремя мутациями в цис у пациента с B 6 нечувствительной гомоцистинурии». Hum. Mol. Жене . 3 (10): 1883-6. DOI : 10,1093 / HMG / 3.10.1883 . PMID 7849717 .
  • Краус ДП, Ле К, Swaroop М., и др. (1994). «Человеческий цистатионин беты-синтазы кДНК: последовательность, альтернативный сплайсинг и экспрессия в культивируемых клетках». Hum. Mol. Жене . 2 (10): 1633-8. DOI : 10,1093 / HMG / 2.10.1633 . PMID 7903580 .
  • де Франчиса R, Козич В, РР МакИннс, Краус JP (1995). «Идентичные генотипы в братьев с различными homocystinuric фенотипов: идентификация мутаций в трех цистатионин бета-синтазы с помощью усовершенствованной системы бактериальной экспрессии». Hum. Mol. Жене . 3 (7): 1103-8. DOI : 10,1093 / HMG / 3.7.1103 . PMID 7981678 .
  • Крюгер WD, Cox DR (1994). «Дрожжевой система для экспрессии человеческого цистатионин бета-синтазы: структурного и функционального сохранения генов человека и дрожжей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (14): 6614-8. DOI : 10.1073 / pnas.91.14.6614 . PMC 44253 . PMID 8022826 .
  • Козич В, де Франчиса R, Краус JP (1993). «Молекулярный дефект у пациента с пиридоксина реагирующих гомоцистинурии». Hum. Mol. Жене . 2 (6): 815-6. DOI : 10,1093 / HMG / 2.6.815 . PMID 8353501 .

Энциклопедия заболеваний

Описание и характеристика. ГЦ характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов и систем челвоческого организма: глаза, скелет, центральная нервная и сосудистая системы. Цистатион бета-синтаза в норме превращает гомоцистеин в цистатион, т.е участвует в метаболизме метионина, которому придается большое значение в синтезе витамина В12.
Распространённость и наследование. 1-9 / 1 000 000, аутосомно-рецессивный тип наследования. Проведено эпидемиологическое исследование новорожденных (200000 новорожденных) на предмет ГЦ; дефицит энзима выявляется у одного ребенка на 65000 новорожденных. Генетические исследования установили, что мутация гена, с которым связано нарушение метаболизма гомоцистеина встречается ещё чаще: 1\20000. Болезнь связывают с мутацией гена CBS (21q22.3).
Клиника, диагностика и лечение. Дети рождаются без каких либо заметных признаков отклонения от физиологической нормы. Если болезнь не диагностируется и ребенок не получает лечение, то уже в первые месяцы жизни ребенка отмечаются аномалии со стороны глаз: высокая степень миопии, эктопия хрусталика. Аномалии скелета: сколиоз, кифоз, долихостеномалия, остеопороз, деформация коленного сустава (genu valgum) и высокий свод стопы (pes cavus). В клинической картине так же описываются множественные тромбозы артерий и вен, что является порой причиной смерти ребенка. Обращает на себя внимание проблемы связанные с психическим здоровьем ребенка. Клинический диагноз необходимо подтвердить исследованием уровня гомоцистеина и определить энзиматическую активность цистатионин бета-синтазы. В настоящее время существует три направления в лечение данной категории больных. В лечебные программы включают пиридоксин, которые сочетают с витамином В12 и фолиевой кислотой. Рекомендуется ограничить прием продуктов, содержащих метионин, но добавлять к пище цестеин, В12. Бетаин может понижать концентрацию гомоцистеина.

Гомоцистинурия – это генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты метионина. Встречается довольно редко. При этом поражается нервная система, страдает зрение, костно-суставной аппарат, образуются множественные тромбозы сосудов. Для диагностики используют молекулярно-генетические методы, биохимические методы исследования крови и мочи. Лечение основывается на исключении из пищи продуктов, содержащих метионин, и приеме витамина В6. В некоторых случаях дополнительно используют лекарственные средства. Из этой статьи Вы сможете почерпнуть основные сведения о гомоцистинурии, о симптомах и лечении данной болезни.


Причины

Аминокислота метионин поступает в организм человека с пищей. Она является незаменимой аминокислотой, то есть не может быть синтезирована из других веществ. При нормальном функционировании биохимических процессов из метионина путем ряда превращений образуется цистатионин и цистин. Промежуточным продуктом подобных реакций является гомоцистин. Для осуществления всего каскада превращений нужен ряд ферментов, работа некоторых из них зависит от поступления в организм фолиевой кислоты, витамина В6 и В12.

В основе гомоцистинурии лежит недостаточность фермента цистатионсинтетазы, в результате чего в организме человека накапливается гомоцистин и метионин. Дефицит содержания витамина В6, В12 и фолиевой кислоты может способствовать снижению активности фермента. Накопление гомоцистина и метионина сопровождается токсическим действием на нервную, соединительную ткань (разрушает структуру коллагена), приводит к повышению свертывающих свойств крови и образованию тромбов.

Концентрация фермента цистатионсинтетазы определяется нормальным функционированием гена, расположенного в 21-й хромосоме. Если мутация поражает эту хромосому, то возникает гомоцистинурия.

Выделяют две разновидности заболевания:

  • В6-зависимая (пиридоксинчувствительная): при ней концентрация цистатионсинтетазы нормальная, но активность фермента снижена. Лечение большими дозами витамина В6 улучшает состояние человека;
  • В6-независимая (пиридоксинрезистентная): прием витамина В6 не нормализует функцию фермента.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это означает, что оно не зависит от пола (поражает как мужчин, так и женщин), и появление клинических признаков возможно при совпадении мутантных генов у ребенка от матери и отца. То есть однажды возникшая мутация передается из поколения в поколение незаметно (когда имеется один «неправильный» ген, симптомов болезни нет), пока не совпадут мутантные гены. Болезнь встречается редко: 1 случай на 200 000 населения.

Симптомы

У детей с гомоцистеинурией часто выявляются аномалии опорно-двигательного аппарата.

Заболевание очень полиморфно, то есть возникающие симптомы свидетельствуют о поражении различных органов и систем.

Новорожденные дети ничем не отличаются от здоровых. Затем дети начинают кушать, в организм поступает метионин, его метаболизм нарушается, и начинается накопление токсических веществ. Все симптомы появляются исподволь по мере нарастания концентрации метионина и гомоцистина в крови и моче.

Основная клиническая симптоматика развивается в первые 10 лет жизни.

Все проявления гомоцистинурии можно представить следующим образом:

  • у ребенка наблюдается отставание в наборе массы тела и росте. Введение корригирующих добавок и прикормов только усугубляет процесс;
  • характерны раздражительность, плаксивость, нарушение сна, отставание в умственном развитии;
  • позднее закрытие родничков;
  • поражение глаз проявляется весьма специфичным для гомоцистинурии подвывихом хрусталика, а также резким снижением остроты зрения (выраженной близорукостью), дрожанием радужки (цветной части глаза вокруг зрачка). Постепенно формируется астигматизм, катаракта, повышается внутриглазное давление, развивается атрофия зрительных нервов и, как следствие, слепота. Возможна отслойка сетчатки;
  • поражение опорно-двигательного аппарата: выявляются аномалии строения тела. Возможны непропорционально длинные конечности и пальцы (арахнодактилия), плоскостопие или полая стопа, избыточная подвижность суставов, килевидная («куриная» грудь) или воронкообразная грудная клетка, искривление позвоночника и голеней, высокое (готическое) небо. Рано развивается остеопороз, в связи с чем часто наблюдаются многочисленные патологические переломы костей при незначительных травмах;
  • поражение сосудистой системы связано с множественным тромбозом. Тромбы образуются и в артериальных, и в венозных сосудах любой локализации: в легких (тромбоэмболия легочной артерии), в сердце (инфаркты), в почках, в конечностях (тромбофлебиты), в головном мозге (инсульты);
  • поражение нервной системы: в большинстве случаев это связано с прогрессирующим тромбозом мелких сосудов. Проявляется нарушением интеллектуального развития, мышечного тонуса, появлением непроизвольных движений в конечностях, эпилептическими припадками, психическими расстройствами. Формирование тромбоза в крупных сосудах чревато возникновением ишемических инсультов с развитием парезов в конечностях, нарушением речи, координации, глотания, нарушением чувствительности;
  • поражение кожи: появляются красноватые пятна в области скул на лице («горящие» скулы), на конечностях, телеангиэктазии (сосудистые «звездочки»).

Существуют внешние особенности (фенотипические) больных гомоцистинурией: это высокие худощавые люди со светлыми редкими волосами и голубыми глазами (иногда даже альбиносы).


Лечение

Гомоцистинурия — это неизлечимое заболевание. Но с ней можно научиться жить. Лечебная тактика зависит от формы болезни.

Пиридоксинчувствительная форма поддается использованию больших доз витамина В6 (50-600 мг/сутки). Одновременно рекомендуют принимать фолиевую кислоту 1 мг/сутки. В таких случаях удается «заставить» фермент работать нормально и избежать токсического действия гомоцистина и метионина.

Пиридоксинрезистентная форма лечится с применением диеты, исключающей поступление метионина в организм. Используется пища преимущественно растительного происхождения, содержащая мало белка. Исключаются из рациона мясо, сыр, яйца, творог, рыба, соя. Разрешены такие продукты, как козье или кобылье молоко, женское молоко (то есть грудное вскармливание поощряется), кефир, кукурузные хлопья, рис, картофель, морковь, свекла, капуста, помидоры, горошек, яблоки, апельсины, лимоны, мандарины, бананы. Кроме того при такой форме заболевания назначают Бетаин – детям до 3-х лет начиная со 100 мг/кг/сутки, детям старше 3-х лет и взрослым по 3 г 2 р/сутки.

Дефицит белка восполняется с помощью использования специальных смесей из аминокислот (без метионина) — Анамикс, Хомидон, Аналог, Максамум.

Наряду с такой диетой больные нуждаются в дополнительном источнике кальция и железа, что восполняется с помощью лекарственных препаратов (Кальция глюконат, Сорбифер, Фенюльс, Тардиферон и другие).

Эффективность диетотерапии проверяется содержанием метионина и гомоцистина в крови и моче.

Поскольку заболевание сопровождается повышением свертываемости крови, таким больным показан постоянный прием антиагрегантов в небольших дозах (например, Аспирина или Кардиомагнила).

В комплексной терапии могут использоваться препараты, улучшающие кровообращение, ноотропы, гепатопротекторы. В данном случае они оказывают симптоматический эффект. Также, в зависимости от клинических симптомов, больным показаны физиотерапия, лечебная физкультура, сеансы массажа, иглорефлексотерапия.

Таким образом, гомоцистинурия является редким наследственным заболеванием, поражающим многие органы в организме человека. Если заболевание будет диагностировано в ранние сроки, то больному можно помочь избежать появления тяжелых симптомов с помощью лечения диетой или витамином В6, что зависит от формы гомоцистинурии.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *