Интерфероны препараты

Введение

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) вызываются разнообразными возбудителями, среди которых вирусы парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы и др. — всего более 300 вирусов. Это самая распространенная группа среди инфекционных заболеваний, характеризующаяся обычно непродолжительной лихорадкой, поражением респираторного тракта и интоксикационным синдромом. Показатели заболеваемости гриппом и ОРВИ ежегодно в России высокие — от 27,3 млн до 41,2 млн человек, заболеваемость гриппом в мире — до 1 млрд случаев, из которых от 3 млн до 5 млн — тяжелые формы. Случаи летальности от гриппа и его осложнений в мире составляют от 250 тыс. до 500 тыс. человек, при этом в последние десятилетия не было отмечено снижения показателей смертности от гриппозной пневмонии .
Профилактика инфекций дыхательных путей предусматривает использование специфических и неспецифических медицинских средств. Специфическая вакцинопрофилактика существует только для гриппа. Однако с учетом того, что удельный вес гриппа в структуре заболеваемости ОРВИ составляет не более 1%, применение только противогриппозных вакцин не позволяет решить проблему. Широкое распространение получил отечественный препарат умифеновир, который рекомендуется для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эффективность умифеновира обусловлена непосредственно вирус-специфическим действием. По механизму противовирусного действия он относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Оказывает умеренное иммуномодулирующее действие. Обладает интерферон-индуцирующей активностью, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям .
Значительные успехи в области иммунологии в последние десятилетия открыли перспективы для пересмотра прежних представлений о возможностях первичной профилактики ОРВИ и создания соответствующих лекарственных средств. Основными требованиями к разрабатываемым препаратам являлись губительное воздействие на большинство респираторных вирусов в сочетании с нормализацией состояния иммунной системы и повышением неспецифической резистентности организма к респираторной вирусной инфекции при отсутствии побочных эффектов.
Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему, получившую название «мукоза-ассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ, mucosa-associated lymphoid tissue). МАЛТ — это самая большая часть иммунной системы, где на общей площади 400 м2 располагаются около 50% иммунокомпетентных клеток (клетки врожденного и приобретенного иммунитета) . МАЛТ обеспечивает многоуровневую защиту организма от проникновения патогенов и чужеродных веществ: от «пассивной» гуморальной защиты через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет к высокоспецифическому адаптивному иммунитету, с возможностью перехода с местного уровня на системный.

Помимо единой структурной организации существует еще одна особенность — активация адаптивного иммунитета в какой-либо части МАЛТ приводит к формированию пула антиген-специфических клеток, часть которого остается в месте начала иммунного ответа, а другая выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) в другие компартменты МАЛТ. За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей .
Учитывая все возможные опосредованные механизмы воздействия на иммунную систему, представляется оптимальным использование при ОРВИ препаратов интерферона (ИФН). Интерфероны физиологичны, являются естественными медиаторами детально исследованных эффекторных и регуляторных сигналов иммунной системы. Топические формы ИФН вводятся непосредственно в первичные места проникновения вирусов в верхних отделах дыхательных путей и действуют на соответствующие рецепторы эпителиальных и других клеток этого биотопа, а для ректальных форм ИФН конечной мишенью являются нижние отделы респираторного тракта, куда они могут попасть через прямокишечные вены. Доказано, что топические и ректальные формы ИФН приемлемы для укрепления противоинфекционной защиты в разных отделах респираторного тракта .
Многие годы интерфероны успешно используются для лечения ОРВИ и гриппа, в частности, препарат Виферон® (ООО «Ферон», Россия). Имеющиеся научные данные характеризуют Виферон® как иммуномодулирующий препарат с выраженным противовирусным эффектом ,
он выпускается в виде ректальных свечей (регистрационный номер 000017/01), содержащих ИФН альфа-2b (ИФН α-2b) и высокоактивные антиоксиданты — витамины Е и С в 4 различных дозировках: 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн и 3 млн МЕ. Мы в своей работе использовали Виферон® в дозе 1 млн МЕ, альфа-токоферола ацетат (0,055 г) и аскорбиновую кислоту (0,0081 г). Также препарат выпускается в виде мази и геля для наружного и местного применения (регистрационный номер геля 001142/02, регистрационный номер мази 001142/01). Лекарственная форма в виде геля использовалась нами интраназально, что обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ применения препарата. Гель Виферон® — комплексный отечественный препарат , содержащий ИФН α-2b
(36 000 МЕ / 1 г), альфа-токоферола ацетат (0,055 г), бензойную кислоту (0,00128 г) и лимонной кислоты моногидрат (0,001 г). Природный антиоксидант витамин Е и его синергисты — лимонная и бензойная кислоты, метионин способствуют стабилизации клеточных мембран. Гелевая основа обеспечивает пролонгированное действие препарата, образует защитную пленку, предохраняющую от вторичного инфицирования.
Цель работы: оценка клинико-иммунологической эффективности комбинации ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон®) в лечении ОРВИ у взрослых.

Материал и методы

В 2016–2018 гг. под наблюдением в условиях поликлиники № 180, НККДЦ ЦНИИ Эпидемиологии и ИГБ № 2 находились 89 пациентов (из них 48 мужчин и 41 женщина в возрасте от 18 до 45 лет, средний возраст — 28,3±1,9 года) с неосложненными формами ОРВИ на момент обращения. Все пациенты были включены в исследование не позднее 48 ч от момента появления первых симптомов заболевания.
Критерии исключения из исследования: пациенты, принимавшие противовирусные и иммуномодулирующие препараты в течение 1 мес. до заболевания,
а также имеющие в анамнезе хронические заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой и эндокринной систем; больные ОРВИ с осложнениями в момент скрининга; выявление респираторных инфекций Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae; проявившаяся в ходе исследования аллергическая реакция на лекарственные препараты; несоблюдение кратности и схемы приема препарата; отказ пациента от продолжения участия в исследовании.
Также была обследована группа из 30 условно здоровых лиц (контрольная группа), сопоставимых по возрасту и полу с основной группой, не болевших респираторными инфекциями и не принимавших антибактериальные и противовирусные препараты в течение последних 6 мес.
Всем пациентам после подписанного информированного согласия на участие в исследовании проведено комплексное обследование, включавшее в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи; верификацию возбудителей респираторной инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — исследование мазков из носа и ротоглотки на респираторные инфекции в лаборатории ЦНИИЭ. Исследования концентрации секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в назальных пробах (экстракция мазка из носа в 1 мл физиологического раствора методом иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы
АО «Вектор-БЕСТ», Россия) и уровней сывороточного ИФН, спонтанной и индуцированной концентрации цитокинов ИФН-α, ИФН-γ в сыворотке крови проводили на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Концентрацию ИФН-α и ИФН-γ в плазме крови и супернатантах культур клеток крови определяли методом твердофазного «сэндвич»-варианта иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов АО «Вектор-Бест» на микропланшетном ридере Anthos 2020 (Австрия).
Больные были рандомизированы в 2 сопоставимые группы. В 1-й (основной) группе (n=46) пациенты в течение
5 дней в составе комплексного лечения получали 2 р./сут ректальные свечи Виферон®, содержащие 1 млн МЕ ИФН α-2b, и интраназально Виферон® гель для наружного и местного применения, содержащий 36 000 МЕ / 1 г ИФН α-2b, 3 р./сут в течение 5 дней. Во 2-й группе (сравнения) (n=43) больным назначали умифеновир по 200 мг 4 р./сут в течение 5 дней.
Помимо противовирусной терапии пациенты получали симптоматическое лечение (ирригационные процедуры, деконгестанты, парацетамол/ибупрофен при температуре выше 38,5 °C). Характеристика групп наблюдения представлена в таблице 1.

Все исследования проводились в динамике: в 1-й день включения и на следующий день после окончания терапии; по необходимости проводились пульсоксиметрия, рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография.
В процессе лечения ежедневно регистрировались субъективные жалобы пациентов в дневнике самоконтроля состояния, проводилась термометрия 2 р./сут, осуществлялись осмотр и контроль ведения дневника пациентом в 1-й и 6-й дни терапии. Проводилась оценка эффективности противовирусной терапии по клинико-лабораторным данным в группах сравнения в динамике.

Математическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 8 (StatSoftInc). Сравнение независимых выборок по количественным характеристикам проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Результаты сравнений считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Клиническая картина заболевания была типичной, заболевание начиналось остро: с лихорадки, интоксикации, катарально-респираторного синдрома разной степени выраженности. Основными жалобами были повышение температуры, преимущественно сухой кашель, боль и першение в горле, насморк и/или заложенность носа, слабость, головная боль, ломота в теле. Методом ПЦР у пациентов были выявлены грипп типа А и В у 11 (12,4%) и 10 (11,2%) больных соответственно, риновирус (РВИ) — у 11 (12,4%), аденовирус (АДВИ) — у 15 (16,9%), РС-вирус — у 7 (7,9%), парагрипп — у 3 (3,4%), микст-инфекции (сочетание различных респираторных инфекций) — у 5 (5,6%). В 30,3% (n=27) случаев не удалось обнаружить возбудителей респираторных инфекций.
Клинические и лабораторные показатели во всех случаях свидетельствовали о легком или среднетяжелом течении заболевания. Клинико-лабораторная характеристика больных ОРВИ в зависимости от этиологии представлена в таблице 2. Грипп характеризуется выраженной интоксикацией, лейкопенией и длительно сохраняющейся астенизацией. АДВИ характеризуется лейкоцитозом, выраженным катаральным синдромом на фоне умеренно выраженной интоксикации и лимфоаденопатией в 68% случаев.

Анализ основных клинических симптомов в сравниваемых группах не выявил значимых различий в их частоте до начала терапии, что позволило объективно оценить клиническую эффективность различных схем терапии. Сравнительный анализ эффективности терапии оценивался по следующим критериям: сроки нормализации температуры, сроки исчезновения основных клинических симптомов, элиминация вируса после терапии. Сравнительный анализ продолжительности основных клинических синдромов в группах наблюдения представлен в таблице 3.

В проведенном сравнительном исследовании клинической эффективности противовирусной терапии ОРВИ в обеих группах получены сопоставимые результаты, однако прослеживается выраженная тенденция к сокращению продолжительности лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации в основной группе. На 3-й день (по дневнику контроля) значительное улучшение наблюдалось в обеих группах, но в основной группе улучшение отмечалось в 76,7% случаев, тогда как в группе сравнения — в 65,7% случаев. На 5-й день терапии в основной группе у 1 больного (2,2%) не было улучшения
(с 3-го дня), выявлен острый бронхит, назначена соответствующая терапия. В группе сравнения у 3 больных (7%) отсутствовало улучшение с 3-го дня, 2 пациентам назначена антибактериальная терапия (синусит, тонзиллит). Отмечается меньшая динамика в элиминации АДВИ на 6-й день лечения: 49% — в основной группе и 41% — в группе сравнения при клинической стабилизации и на фоне выраженной положительной динамики в 97% случаев в основной группе и в 93% случаев в группе сравнения.
При оценке интерферонового статуса выявлены низкая концентрация ИФН-α в сыворотке крови и отсутствие спонтанной продукции в 74% случаев. Индуцированная выработка ИФН-α клетками крови у больных ОРВИ снижена, и сравнительный анализ не выявил межгрупповых отличий по этому показателю до лечения. Наблюдалось более значимое повышение уровня ИФН-α в основной группе при снижении уровня индуцированной продукции ИФН-α в сыворотке крови больных в группе сравнения после терапии. У больных оказались исходно статистически значимо ниже показатели индуцированной продукции ИФН-γ, чем у здоровых лиц (p<0,05). Выявлено повышение индуцированной продукции ИФН-γ в группе сравнения, в то время как применение комбинации ректальной и топической формы Виферона не оказывало значимого влияния на продукцию ИФН-γ (рис. 1).

Оценка продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в назальных пробах не выявила значимых отклонений между группами наблюдения. После лечения (рис. 2) выявлены достоверное повышение продукции sIgA (1,32±0,12 мг/л) в основной группе и выраженное снижение его продукции в группе сравнения — до 0,84±0,11 мг/л. Такой эффект ИФН объясняется усилением секреции sIgA эпителиоцитами и значительным влиянием на гуморальный иммунитет, что обеспечивает выраженный протективный эффект при проведении профилактики инфицирования патогенами.

В период наблюдения не отмечено никаких нежелательных явлений при применении препаратов умифеновир и Виферон® в ректальной и интраназальной формах. Лекарственные средства хорошо переносились, не вызывали аллергических реакций и побочных эффектов.

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют, что совместное применение ректальных и топических форм ИФН α-2b (Виферон® свечи + Виферон® гель) позволяет получать положительные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: сокращается продолжительность лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации, снижается число бактериальных осложнений, ускоряется достижение клинической ремиссии. Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой со стороны показателей иммунной системы. Комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон® свечи + Виферон® гель) обеспечивает положительную клиническую динамику к 3-му дню от начала лечения, является эффективной и безопасной терапией для больных ОРВИ и гриппом (97%). Кроме того, по эффективности эта комбинация сопоставима с терапией умифеновиром (93%) и даже превосходит его по иммуномодулирующему и протективному эффекту.
Исходя из полученных данных доказано, что совместное применение препарата Виферон® в форме суппозиториев и геля в комплексной терапии ОРВИ и гриппа решает вопрос выбора эффективного и безопасного средства.

Читать в полной версии Фото: Андрей Гордеев / Ведомости / ТАСС

Министерство здравоохранения расширило список препаратов, возможных к назначению для лечения COVID-19 у взрослых. Об этом свидетельствуют обновленные методические указания Минздрава по COVID-19.

В списке возможных к назначению взрослым лекарств упоминаются гидроксихлорохин, лопинавир + ритонавир, хлорохин, интерфероны (рекомбинантный интерферон бета-1b и рекомбинантный интерферон альфа), азитромицин (в комбинации с гидроксихлорохином). Ранее Минздрав уже рекомендовал эти препараты для лечения больных с коронавирусом. В списке также упоминается мефлохин и умифеновир.

В документе также говорится, что для упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых можно использовать дексаметазон, препарат против артрита тоцилизумаб, барицитиниб и сарилумаб, антивоспалительное средство метилпреднизолон.

Среди всех лекарств наиболее перспективным в новых рекомендациях Минздрава называют противомалярийные средства хлорохин, гидроксихлорохин и мефлохин. По имеющимся данным, они препятствуют проникновению вируса в клетку и его репликации. Гидроксихлорохин в комбинации с азитромицином приводит к усилению лечебного эффекта.

Полная версия материала доступна только на сайте

В середине апреля глава Минздрава Михаил Мурашко сообщил, что в России разработали лекарство против коронавируса. Препарат уже испытали в нескольких странах. Доклинические испытания его проведены, их результаты оценивают специалисты.

До этого ученые из Японии объявили, что антиретровирусный препарат нелфинавир блокирует размножение вируса, вызывающего COVID-19. Японцы изучили девять препаратов, используемых против ВИЧ, и пришли к выводу, что нелфинавир останавливает репликацию коронавируса даже при приеме в малых дозах.

Полная версия материала доступна только на сайте

Так началась «эра интерферона». Человечество обрело мощное естественное средство для борьбы с вирусными инфекциями. Сегодня интерфероны — это большой класс белковых веществ, объединенных общим названием и имеющих сходные свойства. Наиболее изученным свойством данной группы белков является их способность препятствовать размножению вирусов, а также активизировать иммунную систему. В настоящее время в качестве лекарственных средств широко применяются интерфероны первого типа — альфа и бета. Рекомбинантные ИФН сегодня по праву считаются наиболее перспективными. Полученные методами генной инженерии без использования крови человека, эти ИФН отличаются чистым и однородным составом, высоким профилем безопасности и относительно низкой себестоимостью.

В записную книжку

Для лечения и экстренной профилактики гриппа и ОРВИ врачи рекомендуют оригинальный отечественный препарат Гриппферон®.

Состав: активный компонент — интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный не менее 10 000 ME, полимерная основа.

Показания к применению: Профилактика и лечение гриппа и ОРВИ у детей с рождения и взрослых.

Гриппферон®:

• выпускается в двух удобных лекарственных формах — капли назальные и спрей назальный дозированный;
• препарат топического действия, т.е. оказывает прямое противовирусное воздействие непосредственно в месте проникновения вируса в организм человека — в слизистой оболочке носовой полости;
• блокирует механизм воспроизведения респираторных вирусов;
• вирусы не способны приобрести устойчивость к действию препарата;
• разрешен пациентам всех категорий, в т.ч. детям с рождения, беременным и кормящим женщинам;
• на 60—70% снижает количество осложнений у больных с острой респираторной инфекцией;
• совместим с другими противовирусными препаратами, а также с вакцинопрофилактикой;
• не требует совместного назначения сосудосуживающих средств, так как сам уменьшает отек слизистой оболочки носа.

Способ применения и дозы:

При первых признаках заболевания Гриппферон® применяют в течение 5 дней в возрастной дозировке, по 1—3 капли/дозы в каждый носовой ход, от 3 до 5—6 раз в день (в соответствии с возрастом заболевшего). Так, у самых маленьких пациентов (в возрасте от 0 до 1 года) препарат применяют по схеме: 1 капля/доза Гриппферона в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза — 1000 ME, суточная доза — 5000 ME). Взрослым (старше 14 лет) рекомендуется применять препарат по 3 капли/дозы 5—6 раз в день (разовая доза — 3000 ME, суточная доза — 15 000—18 000 ME).

Для профилактики Гриппферон® закапывают в разовой возрастной дозировке 2 раза в день на протяжении контакта с больным. При необходимости профилактические курсы повторяют.

Гриппферон® с лоратадином, мазь назальная — оригинальный безрецептурный комбинированный препарат, содержащий в своем составе рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b и антигистаминную субстанцию второго поколения — лоратадин. Препарат предназначен для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых, включая пациентов с аллергическим ринитом.

Как рекомендовать

Клиент: Здравствуйте! Похоже, я простудился. А у меня дочка маленькая и жена на четвертом месяце, болеть им совсем нельзя. Что лучше взять, чтобы и себе помочь, и близких защитить?

Первостольник: Возьмите Гриппферон® — он подходит и для лечения, и для профилактики гриппа и ОРВИ для всех членов семьи. Гриппферон® действует на причину заболевания — подавляет распространение вирусов в слизистой оболочке носа, помогает быстро снять основные симптомы болезни и снизить риск осложнений гриппа и ОРВИ¹.

Клиент: А беременным Гриппферон® можно?

Первостольник: Да, в течение всего срока. Препарат успешно прошел клинические испытания² и подтвердил свою безопасность, в т.ч. у беременных и у детей с рождения. А если болезнь протекает в легкой или средней форме, прием Гриппферона поможет избежать назначения антибиотиков — сами понимаете, как это важно для беременных.

Клиент: Хорошо, что безопасен для детей. А то у нас дочка часто болеет… Кстати, это таблетки? Мы ребенка никак не можем к таблеткам приучить.

Первостольник: Тогда точно Гриппферон® — то, что вам нужно! Это спрей или капли назальные. Такая форма помогает препарату сразу же начать работать на слизистой носа —именно там, где вирусы и проникают в организм.

Клиент: Хорошо, а как часто необходимо его закапывать?

Первостольник: Взрослому для лечения — по 3 капли/дозы спрея в каждую ноздрю 5—6 раз в сутки, 5 дней. Для профилактики Гриппферон® достаточно использовать всего дважды в сутки в возрастной дозе. Если же заболевание сопровождается аллергическими проявлениями, могу еще посоветовать мазь назальную Гриппферон® с лоратадином для взрослых. Препарат поможет избавиться от насморка, чиханья и других аллергических симптомов.

Клиент: Спасибо. Я возьму Гриппферон® для жены и дочки, а себе — Гриппферон® с лоратадином.

1Краснов В.В. Эффективность рекомбинантного интерферона альфа в лечении и профилактике ОРВИ. Вопросы практической педиатрии, 2016, т. 11, №4. — С. 44–52.

2Клинические и экспериментальные исследования Гриппферона проведены на 4450 испытуемых в 14 научно-исследовательских и клинических центрах России и Украины.

Опубликовано в журнале:

«Практика педиатра» № 1, 2019 (февраль) , стр. 3-6

Резюме: актуальность проблемы респираторных вирусных заболеваний обусловлена их чрезвычайно широким распространением, зачастую тяжелым течением, возможностью развития жизнеугрожающих осложнений и высоким экономическим ущербом, наносимым обществу в целом. В статье в сравнительном аспекте рассматриваются различные лекарственные средства, используемые в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Ключевые слова: респираторные инфекции, индукторы интерферона, иммуномодуляция, дети, Циклоферон®

Abstract: the urgency of the problem of respiratory viral diseases is due to their extremely high spread, often severe, the possibility of developing life-threatening complications and the high economic damage caused to society as a whole. The article in a comparative aspect discusses the various drugs, used for the prevention and treatment of acute respiratory viral infections in children.

Keywords: respiratory infections, interferon inductors, immunomodulation, children, Cycloferon®

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются актуальной проблемой медицины в связи с их широким распространением и значительным экономическим ущербом, наносимым обществу. По статистике, экономические потери для России только в период эпидемии гриппа превышают 50 млрд руб. Также проблема остается серьезной в связи с частыми, порой жизнеугрожающими, осложнениями, возникающими на фоне или после перенесенного респираторного заболевания. Ежегодно заболеваемость детского населения ОРВИ превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями . Заболеваемость у детей почти в 3 раза выше, чем у взрослых, а сама инфекция протекает тяжелее, элиминация вирусов из организма задерживается до 14 дней (у взрослых 4-6 дней). Причинами являются высокая контагиозность вирусов данной группы, наличие различных путей передачи, относительная устойчивость во внешней среде, скученность и длительное пребывание детей в закрытых помещениях в холодное время года и нестойкость иммунитета после перенесенного заболевания. Иммунная система у детей, особенно раннего возраста, обладает слабой противовирусной активностью, обусловленной низкой способностью лейкоцитов и лимфоцитов к продукции «ранних» ИНФ, их сниженными антивирусными и иммуномодулирующими свойствами. Считается, что у детей раннего возраста действие ИНФ направлено в большей степени на регуляцию развития, чем на антиинфекционную защиту. Кроме того, часто отмечается вторичное снижение иммунной реактивности организма ребенка на фоне течения ОРВИ, приводящее к слабому ответу на внедрение вируса в организм и обуславливающее затяжное и/или осложненное течение инфекции . Нельзя не упомянуть также о высокой скорости мутации вирусов и быстром формировании резистентности к противовирусным препаратам, что делает терапию противовирусными препаратами неэффективной.

Этиологическими факторами данной группы заболеваний являются около 300 эпителиотропных вирусов, из которых наиболее часто встречающимися у детей являются риновирусы, парагрипп, аденовирусы, грипп. В последние годы нарастает удельный вес таких возбудителей, как корона-, бока- и метапневмовирусы. Также ежегодно увеличивается доля различных микст-инфекций, вызывающих более тяжелое по течению респираторное заболевание, что существенно усложняет диагностику и лечение таких пациентов.

Клинические симптомы респираторных вирусных инфекций у детей во многом похожи и проявляются различной по степени тяжести и длительности лихорадкой, интоксикацией, катаральным синдромом и поражением дыхательных путей (табл. 1).

Таблица 1. Тропизм различных вирусов, вызывающих ОРВИ

Вирус	Наиболее часто поражаемый орган
Гриппа	Трахея, носоглотка, сосуды
Парагриппа	Гортань
Аденовирус	Глотка, конъюнктива, кишечник
Риновирус	Полость носа
Реовирус	Носоглотка, кишечник
Коронавирус	Носоглотка, бронхи, кишечник
РС-вирус	Бронхиолы, альвеолы
Бокавирус	Носоглотка, кишечник
Метапневмовирус	Носоглотка, трахея, бронхи

При гриппе на первый план выходит выраженный интоксикационный синдром и лихорадка, аденовирусная инфекция характеризуется болью в горле, конъюнктивитом, продуктивным кашлем, нередко — развитием обструктивного синдрома и болями в животе; при парагриппе часты ларингиты с развитием стеноза гортани, а при респираторно-синцитиальной инфекции -бронхит и/или бронхиолит с выраженным и длительным обструктивным синдромом. Однако различия симптоматики в зависимости от этиологии вирусного заболевания не всегда четко различимы, следовательно, практикующему врачу важно иметь в своем арсенале средства, одинаково эффективные для профилактики и лечения как гриппа, так и других ОРВИ.

Выбор метода лечения ОРВИ у детей зависит от возраста ребенка, клинической картины заболевания, выраженности симптомов, степени тяжести и наличия осложнений. Лечение обязательно должно включать режим, диету, медикаментозную и немедикаментозную терапию. Лекарственная терапия респираторных заболеваний у детей ориентирована на использование всего арсенала современных препаратов, отвечающих определенным критериям :

• высокая эффективность относительно большинства возбудителей;
• минимальный спектр побочных эффектов;
• отсутствие токсичности;
• сочетание противовирусного и иммуномодулирующего эффекта;
• наличие различных лекарственных форм;

По характеру воздействия лекарственные препараты, применяемые для лечения ОРВИ у детей, могут быть разделены на:

1. этиотропные, действующие на возбудителя заболевания;
2. патогенетические (иммуномодулирующие), исправляющие нарушения системы иммунитета, возникающие и развивающиеся в процессе болезни;
3. симптоматические, предназначенные для купирования отдельных симптомов заболевания.

Препараты этиотропного действия, избирательно подавляющие различные звенья репродукции вирусов без негативного влияния на клетки макроорганизма, наиболее предпочтительны, однако, имеют ряд ограничений к использованию в педиатрической практике (табл. 2).

Таблица 2. Механизм действия различных противовирусных препаратов, применяемых при ОРВИ

Действие	Механизм действия	Препарат
Ингибиторы нейраминидазы	Конкурентно и избирательно ингибирует нейроминидазу, что нарушает проникновение вируса в здоровые клетки, тормозит выход вирионов из инфицированной клетки	Осельтамивир, занамивир
Блокатор М-йонного канала (адамантаны)	Блокирует специфические ионные М-2 каналы, что приводит к нарушению процесса дезинтеграции вириона и высвобождению рибонуклеопротеида	Ремантадин, орвирем
Блокатор слияния, индуктор ИФН	Ингибирует слияние липидной вирусной оболочки с клеточной мембраной	Арбидол
Ингибитор РНК и ДНК вирусов	Конкурентное подавление образования гуанозин трифосфата, приводящее к нарушению синтеза вирусных РНК и ДНК	Рибавирин

Так, ингибиторы нейраминидазы обладают избирательной активностью только против вирусов гриппа типа А и В, эффективны при назначении не позднее 48 ч от начала клинических симптомов заболевания, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку респираторного и пищеварительного тракта, вызывают тяжелые аллергические реакции вплоть до развития токсического эпидермального некролиза, а также имеют высокую стоимость. Препараты из группы адамантинов также обладают избирательной активностью против вируса гриппа А, вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты, нервной системы, проявляющиеся галлюцинациями и психозом, аллергическими реакциями. Кроме того, все противовирусные препараты эффективны только при раннем их применении, не позже 24-48 ч и приводят к возникновению штаммов вирусов с низкой чувствительностью или резистентностью к терапии. Лекарственная устойчивость является результатом мутаций вирусов и развивается, как правило, при многократном использовании препарата .

Основными патогенетически действующими группами препаратов являются интерфероны и их индукторы. Интерфероны — это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты (экзогенные и/или эндогенные). Образование и действие интерферона составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Доказано, что течение и исход вирусных инфекций во многом зависит от способности системы интерферона быстро реагировать на внедрение возбудителя . Всего в настоящее время описано более 100 различных эффектов интерферонов, основными из которых являются:

• подавление роста внутри- и внеклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной (хламидии, простейшие, бактерии) природы;
• антипролиферативная активность;
• антитуморогенный эффект;
• антимутагенный эффект;
• антитоксическое действие;
• радиопротективный эффект;
• иммуномодулирующий эффект(подавление или усиление продукции антител, стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза и др.).

Однако большое количество различных побочных эффектов, возникающих при использовании интерферонов, ограничивает их использование в педиатрической практике (рис. 1).

Рис. 1. Побочные эффекты препаратов интерферонового ряда

Лишены всех негативных эффектов интерферона препараты, относящиеся к группе его индукторов . Индукторы интерферона представляют собой группу низко- и высокомолекулярных природных и синтетических соединений, которые «включают» систему эндогенного интерферона. В настоящее время известны природные и синтетические соединения, которые в разной степени способны индуцировать активность интерферона (табл. 3) .

Таблица 3. Классификация индукторов интерферона (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Петров А.Ю., 2008)

Химическая природа	Препарат
А. Синтетические соединения с основной интерферон-индуктивной активностью
Низкомолекулярные: Флуореноны Акриданоны Олигопептиды Производное имидазо (4,5-С) квинолина	Амиксин Циклоферон® аллокин-альфа имиквимод
Полимеры (дс-РНК)	Полудан, полигуацил
Б. Природные соединения с основной интерферон-индуктивной активностью
Полифенолы	Кагоцел, мегосин, саврац рагосин, гозалидон
Полимеры (дс-РНК)	Ридостин, ларифан
Производные флавонидов и аминокислот	протефлазид
В. Иммунотропные препараты с вторичной интерферон-индуктивной активностью
Т-миметики	Тимоген, тактивин, изопринозин, гроприносин, иммунофан
Иммуномодуляторы бактериального происхождения — эубиотики	Лактобактерин, биоспорин
Вакциноподобные препараты	Бронхомунал, рибомунил, ИРС-19, уроваксом
Липополисахариды	Пирогенал, продигиозан
Производные нуклеиновых кислот	Натрия нуклеинат
Препараты пурина и пиримидина	Метилурацил, пентоксил
Производные бензимидазола	Дибазол
Производные индола	Арбидол
Растительные иммунокорректоры	Родиола розовая, экстракт эхинацеи
Г. Препараты других фармакологических групп с вторичной интерферон-индуктивной активностью
Метилксантины	Теофиллин, эуфиллин, дипиридамол, кофеин
Производные изохинолина	Папаверин, дротавирин
Производные бензофурана	Кордарон
Производные хромена	Интеркордин

Немаловажным является то, что образование эндогенного интерферона при введении его индукторов является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интерферонов, которые, помимо побочных эффектов, быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) интерферонов по принципу отрицательной обратной связи, что может привести к формированию хронического инфекционного процесса в организме ребенка . Имея основные свойства интерферона, его индукторы не обладают антигенностью и даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный ими синтез эндогенного интерферона находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не вызывает гиперинтерферонемии и развития связанных с ней побочных эффектов. Проведенные исследования показали, что индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном фармакологической активности, обладая одновременно прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием. Введенные в организм индукторы интерферона стимулируют выработку эндогенного интерферона трех типов (α,β,γ) в разных пропорциях, что зависит от химической структуры индуктора. В зависимости от времени продукции интерферона в крови различают индукторы ранние (4-8 ч) и поздние (18-24 ч) .

Среди индукторов интерферона в профилактике и лечении ОРВИ у детей широко применяется препарат Циклоферон®, являющийся синтетическим производным акридонуксусной кислоты. Препарат повышает уровень интерферона α/β-типа в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы: в слизистой тонкого кишечника, селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон® обладает чрезвычайно широким спектром биологической активности: прямым противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями. Прямая противовирусная активность Циклоферона® доказана относительно различных респираторных вирусов и гриппа А и В, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, гепатитов В и С, клещевого энцефалита, вируса папилломы человека. Препарат нарушает репликацию вирусов, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК и РНК в капсиды, что приводит к увеличению количества дефектных вирусных частиц и снижает вирус-индуцированный синтез белка в клетках. Иммунотропное действие препарата реализуется путем активации фагоцитов, Т-лимфоцитов и NK-клеток, нормализации баланса между CD4+- и СБ8+-клетками, снижении уровня В-лимфоцитов в периферической крови, с одновременным повышением синтеза высокоаффинных антител и индукции синтеза мРНК для ИФН-γ. Противовоспалительное действие Циклоферона® обусловлено ингибированием основных провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8, IL-10 и TNF-ot).

Циклоферон® относится к ранним индукторам интерферона, так как пик его выработки приходится на период от 4 до 8 ч с момента приема, что позволяет рекомендовать препарат для купирования вирусного заболевания на ранней стадии или в качестве экстренной профилактики. Кроме того, Циклоферон® хорошо сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, химиопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения, что позволяет получить оптимальный фармакотерапевтический эффект. Исследование эффективности применения Циклоферона® в комплексном лечении ОРВИ у детей, проведенное Е.И. Кондратьевой, выявило более быстрое купирование симптомов интоксикации и выраженности катаральных явлений, обусловленное противовоспалительным и цитопротективным действием на слизистую оболочку дыхательных путей, а также увеличением уровня секреторного IgA. М.В. Гаращенко в своем исследовании отмечает почти 10-кратное уменьшение числа заболевших ОРВИ в период эпидемического подъема заболеваемости на фоне применения Циклоферона® (6 и 58% соответственно), а также более легкое течение и отсутствие осложнений .

Помимо высокой эффективности, препарат отличается высоким профилем безопасности, который подтверждается отсутствием токсичности, аллергенности, мутагенности, хорошей растворимостью в биологических средах и проникновением в ткани, быстрым выведением из организма и отсутствием кумуляции .

Таким образом, широкий спектр биологической активности при низкой токсичности, наличие иммуномодулирующего действия позволяют рекомендовать Циклоферон® как препарат первой линии в лечении острых респираторных инфекций у детей. Для наибольшей эффективности рекомендуется начинать применять Циклоферон® как можно раньше, дополняя его препаратами направленного этиотропного действия и иммуномодуляторами, что обеспечит достижение оптимального фармакотерапевтического эффекта.

ЛИТЕРАТУРА

Противовирусные белки интерфероны помогают организму быстрее избавиться от коронавируса, сообщают китайские ученые. Также интерфероны способствуют снижению воспаления в организме. Исследователи надеются, что их использование поможет эффективнее бороться с болезнью и сдерживать пандемию.

Использование интерферона способствует более быстрому излечению от COVID-19, полагают китайские ученые из Хуачжунского университета науки и технологии, а также их канадские и австралийские коллеги. Исследование было опубликовано в журнале Frontiers in Immunology.

Интерфероны — это белки, которые клетки организма выделяют в ответ на появление вирусов, некоторых бактериальных веществ и низкомолекулярных соединений. Они активируют определенные клеточные белки, которые не дают вирусу размножаться. Интерфероны в инъекционной форме используются при лечении вирусных гепатитов, рассеянного склероза и рака.

В виде таблеток, свечей, мазей и т. п. интерфероны бесполезны — в такой форме практически невозможно достичь в организме концентраций, которые позволили бы бороться с инфекцией.

«Интерфероны — это наша первая линия защиты от любых вирусов, но коронавирусы эволюционировали и научились блокировать эту реакцию, — говорит ведущий автор доктор Элеанор Фиш. — Однако лечение интерфероном отменяет ингибирующее действие вируса».

Исследователи предположили, что интерфероны могут быть эффективны, изучив их применение во время вспышки атипичной пневмонии 2002-2003 годов. В то время у пациентов, получавших интерфероны, болезнь проходила быстрее, чем у тех, кого лечили иными методами.

В этот раз авторы отобрали 77 пациентов с COVID-19 в одной из китайских больниц. Болезнь протекала в умеренной форме, никто из пациентов не нуждался в интенсивной терапии или ИВЛ.

Исследователи разделили пациентов на три группы. Одна в качестве лечения получала интерферон альфа-2b (синтетический интерферон, показавший эффективность при лечении ряда заболеваний) в концентрации 5 млн МЕ/мл ингаляционным методом, другая — арбидол (препарат с недоказанной эффективностью, заявленный как противовирусный), третья — и то, и другое.

Как оказалось, применение интерферонов ускоряло выведение вируса из организма в среднем на неделю.

Также в крови снижались уровни маркеров воспаления — С-реактивного белка и интерлейкина-6.

Несмотря на небольшую выборку, удалось продемонстрировать эффективность интерферона при лечении COVID-19, отмечают исследователи. Он способствует более быстрому выведению вируса из верхних дыхательных путей и уменьшению воспалительных процессов в организме.

«Вместо того, чтобы разрабатывать противовирусный препарат для каждого нового вируса, я бы предложила рассматривать интерфероны в качестве препаратов первой линии,

— говорит Фиш. — Интерфероны были одобрены для клинического использования в течение многих лет, поэтому можно попробовать «перепрофилировать» их на тяжелые, острые вирусные инфекции».

Пока что это первая работа, которая говорит об эффективности интерферона в борьбе с COVID-19. Исследователи говорят о необходимости двойного слепого плацебо-контролируемого исследования на более крупной выборке, чтобы уточнить данные. Также важно выяснить, какие результаты использование интерферона дает при лечении тяжелых случаев заболевания и как на результаты влияет наличие тех или иных хронических заболеваний. Если интерферон хорошо покажет себя и в дальнейших испытаниях, то его можно будет использовать в клинической практике, тем самым сокращая время лечения и замедляя распространение пандемии. Авторы работы отмечают важность поиска альтернатив, пока нет ни вакцины, ни эффективных противовирусных препаратов.

Ранее американские врачи также сообщили, что антикоагулянты позволяют в два раза снизить смертность от COVID-19.

Среди пациентов, получавших разжижающие кровь препараты, умерло в два раза меньше людей, чем среди тех, кто не их не получал.

При этом, однако, у получавших антикоагулянты пациентов чаще встречались кровотечения разных видов, от внутримозгового до желудочного, кровоизлияния в глаза и кровь в моче — таковых было 3%. В группе, не получавшей антикоагулянты, кровотечения и кровоизлияния наблюдались у 1,9%.

Коронавирусная инфекция повышает тромбообразование, поясняют ученые — от инсультов на фоне COVID-19 страдают даже молодые люди. Применение антикоагулянтов способно снизить риски закупорки сосудов. Однако для начала полученные данные предстоит перепроверить на большей когорте.