Летрозол для стимуляции

DOI: 10.26442/2079-5696_19.6.19-23

Индукция овуляции летрозолом у женщин с синдромом поликистозных яичников

Г.Е.Чернухаи, Е.К.Каприна, А.А.Найдукова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Цель исследования — оценить эффективность применения летрозола в качестве индуктора овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ановуляторным бесплодием и определить возможные клинико-лабораторные предикторы эффекта терапии.

Материалы и методы. В исследование включена 61 женщина с ановуляторным бесплодием и СПКЯ (средний возраст 28,5±3,3 года, средний индекс массы тела 21,8±2,7 кг/м2). С целью индукции овуляции пациентки получали летрозол в дозе 2,5-5 мг/сут с 3 по 7-й день менструального цикла под контролем проведения фолликулометрии, ультразвукового исследования малого таза на 20-24-й день цикла и уровня прогестерона в крови.

Результаты. Частота овуляции на цикл составила 77,2% (146/189) случаев, на число женщин — 98,4%, частота зачатия на цикл — 24,9% (47/189), на число женщин -77% (47/61), у 6 (12,8%) женщин беременность оказалась биохимической, у 1 (2,1%) — внематочная, многоплодная беременность имела место у 2 (5%) женщин с прогрессирующей маточной беременностью, самопроизвольный выкидыш в сроке до 12 нед гестации произошел у 5 (12,5%) женщин, не наблюдалось случаев синдрома гиперстимуляции яичников или других побочных эффектов. Сравнительный анализ выявил более высокие уровни индекса массы тела, процента общего количества жировой ткани по денситометрии, количества антральных фолликулов в объеме яичников в группе с отсутствием беременности. Выводы. Летрозол является эффективным препаратом для индукции овуляции и наступления беременности при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ, характеризуется хорошей переносимостью, низким риском многоплодной беременности и отсутствием случаев синдрома гиперстимуляции яичников. Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, индукция овуляции, летрозол, бесплодие. ^c-galina 1 @yandex.ru

Induction of ovulation with letrozole in women with polycystic ovary syndrome

G.E.Chernukha^, E.K.Kaprina, A.A.Naidukova

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным нарушением у женщин репродуктивного возраста . Согласно различным диагностическим критериям распространенность синдрома варьируется от 9 до 18% . В настоящее время в клинической практике наиболее часто используют Роттердамские критерии диагностики, согласно которым СПКЯ характеризуется наличием хотя бы двух из трех признаков: клиническая или биохимическая гиперандрогения, хроническая олиго-/ановуляция, поликистозная морфология яичников по ультразвуковому исследованию (УЗИ) . Примерно в 90% случаев бесплодие, обусловленное отсутствием овуляции, ассоциировано с СПКЯ. Считается, что в основе нарушений фолликулогенеза лежат изменения как на гонадотропиноне-зависимой стадии — в результате дисбаланса целого ряда внутрияичниковых факторов, так и на гонадотропинзависи-мой стадии — под действием избытка андрогенов, антимюл-лерова гормона (АМГ), дисбаланса гонадотропинов и метаболической дисфункции . Все это способствует избыточному росту преантральных фолликулов, остановке их развития на антральной стадии, вероятно, за счет преждевременной лютеинизации клеток гранулезы, избыточного влияния АМГ, недостаточного синтеза эстрадиола, что, в свою очередь, тормозит селекцию доминантного фолликула .

Индукция овуляции (ИО) является основным методом лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ. Для повышения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) используются как непрямые индукторы овуляции (кломи-фена цитрат — КЦ и летрозол), так и прямые (гонадотро-пины). Лапароскопический дриллинг яичников и программы вспомогательных репродуктивных технологий рекомендуются в случаях отсутствия эффекта от ИО. В качестве терапии 1-й линии на протяжении более 50 лет используется селективный модулятор эстрогеновых рецепторов — КЦ. Он индуцирует овуляцию примерно в 60-70% случаев, однако частота наступления беременности не превышает 30-40% . Такое расхождение между показателями овуляции и беременности традиционно связывают с анти-эстрогенным влиянием на эндометрий и свойства церви-кальной слизи. Высокая частота КЦ-резистентности послужила основанием для поиска более эффективных средств ИО . В 2001 г. M.Mitwally и соавт. впервые опубликовали результаты исследования по применению летрозола в качестве ИО при КЦ-резистентности . Летрозол, как и КЦ, относят к числу лекарственных средств с антиэстрогенным действием, хотя его эффект опосредуется не за счет блокады эстрогеновых рецепторов, а за счет ингибирования синтеза ароматазы и снижения конверсии андрогенов в эстрогены. Далее по механизму отрицательной обратной

связи увеличивается секреция ФСГ и инициируется ФСГ-за-висимый рост фолликула.

В ряде стран летрозол уже является препаратом выбора при развитии КЦ-резистентности . Большое количество публикаций посвящено сравнению эффективности летрозола и КЦ. В 2014 г. были опубликованы результаты крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (750 женщин с СПКЯ), показавшие преимущество летрозола по сравнению с КЦ. Частота овуляции, наступления беременности и рождения живых детей на летрозоле приблизительно в 1,5 раза превышала аналогичные показатели на КЦ . В последнее время растет количество исследований по изучению безопасности применения летрозола. Проведен ряд масштабных многоцентровых исследований, получены данные об одинаковых рисках развития врожденных аномалий на фоне стимуляции летрозолом, КЦ и в естественных циклах зачатия . В настоящее время группой ученых США проводится многоцентровое 3-летнее наблюдение за течением беременности и оценкой внутриутробных осложнений на фоне различных препаратов ИО (AMIGOS) .

Несмотря на то, что летрозол одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для ИО и имеет регистрацию по этому показанию в некоторых странах Европы, клинический опыт его применения в России невелик, об этом свидетельствует малое число научных публикаций. С клинической точки зрения представляются интересными для изучения вопросы эффективности лет-розола при разных фенотипах СПКЯ, а также вопросы пре-дикции ответа на терапию. С целью получения ответов на эти вопросы было проведено это исследование.

Цель исследования — оценить эффективность применения летрозола в качестве индуктора овуляции у женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием и определить возможные клинико-лабораторные предикторы эффекта терапии.

Материалы и методы

В исследование включена 61 женщина с СПКЯ, установленным в соответствии с Роттердамскими критериями (2003 г.), и ановуляторным бесплодием, подтвержденным по УЗИ и уровню прогестерона. Критериями включения явились наличие СПКЯ, возраст от 18 до 35 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 40 кг/м2, ановуляторное бесплодие. Критерии исключения — трубно-перитонеальное и мужское бесплодие, наличие сопутствующей эндокринной патологии (гиперпролактинемии, дисфункции щитовидной железы, врожденной гиперплазии коры надпочечников) и тяжелых соматических заболеваний, морбидное ожирение, а также врожденные пороки развития половых органов. Исследование одобрено этическим комитетом и проведено на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. До начала исследования все пациентки подписали информированное согласие на проведение стимуляции овуляции летрозолом.

Для выявления СПКЯ и дифференциальной диагностики с другими эндокринопатиями всем пациенткам на 2-3-й день собственного или индуцированного приемом прогестагенов менструального цикла (МЦ) было проведено гормональное обследование с определением в сыворотке крови уровней АМГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), ФСГ, тиреотропного гормона, пролактина, общего и свободного тестостерона, андростендиона, половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), прогестерона, 17-гидроксипрогестерона иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США). На 5-7-й день цикла проводилось УЗИ органов малого таза на аппарате 2000 Toshiba SSA-240 (Япония) трансвагинальным конвексным датчиком 7,5 МГц с определением объема яичников и подсчетом числа ант-ральных фолликулов (ЧАФ) в их объеме. Композиционный состав тела оценивался методом двухэнергетической ден-ситометрии по программе Total Body Tissue Quantitation на денситометре Prodigy фирмы Lunar (США). Определяли общее содержание жировой ткани в процентах от массы тела,

распределение в отдельных анатомических областях по андроидному или гиноидному типу с расчетом соотношения андроидного и гиноидного жира (индекс A/G). На основании результатов лабораторно-инструментального обследования в соответствии с заключением Роттердамской конференции и заключением Национального института здоровья США (NIH 2012) произведена стратификация пациенток по репродуктивным фенотипам: фенотип А (ги-перандрогения + овуляторная дисфункция + ПКЯ), фенотип В (гиперандрогения + овуляторная дисфункция), фенотип С (гиперандрогения + ПКЯ), фенотип D (ОМ + ПКЯ).

С целью ИО пациентки получали летрозол с 3 по 7-й день спонтанного или индуцированного 10-дневным приемом микронизированного прогестерона (Утрожестан 200 мг/сут вагинально) МЦ. Стимуляция проводилась под контролем фолликулометрии, начальная доза составляла 2,5 мг/сут, максимальная — 5 мг/сут. Контроль овуляции проводился по данным УЗИ органов малого таза и уровню прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й день цикла. В случае отсутствия овуляции в следующем цикле стимуляции дозу летрозола удваивали. Беременность диагностировалась с помощью определения ß-субъединицы хорионического гонадотро-пина и проведения УЗИ. Максимальная длительность ИО составляла 6 циклов.

Статистический анализ материала проводился с помощью программы SPSS (IBM Statistical Package for the Social Sciences, версия 21). Все данные представлены как средние ± стандартное отклонение, сравнение проводилось с помощью U-теста Манна-Уитни. Методом Спирмена оценивались корреляции. Статистически значимыми считались результаты при достижении уровня ошибки p<0,05. Для расчета порогового уровня показателей, их специфичности и чувствительности для предикции ответа на терапию был проведен ROC-анализ.

Результаты

20 ГИНЕКОЛОГИЯ 2017 | ТОМ 19 | №6

таблица 1. клинико-лабораторная характеристика пациенток в зависимости от наличия и отсутствия беременности

показатель наличие беременности (n=47) отсутствие беременности (n=14) Р

Возраст, лет 28,7±3,4 28,1 ±2,8 р>0,05

ИМТ, кг/м2 21,2±6,4 23,9±3,6 р<0,05

Длительность бесплодия, годы 2,3±2,2 2,4±1,8 р>0,05

Объем правого яичника, см3 14,06±3,7 14,6±2,9 р>0,05

Количество фолликулов в правом яичнике 31,9±9,2 39,4±13,4 р<0,05

Объем левого яичника, см3 13,7±4,1 14,6±2,9 р>0,05

Количество фолликулов в левом яичнике 32,0±6,9 37,0±9,1 Р<0,05

АМГ, нг/мл 14,9±6,3 14,5±10,9 р>0,05

ЛГ, мЕд/мл 11,2±6,5 8,7±3,1 р>0,05

ФСГ, мЕд/мл 5,1±1,5 4,5±1,3 р>0,05

Тестостерон общий, нмоль/л 1,6±0,8 1,9±0,6 р>0,05

Тестостерон свободный, нг/мл 2,05±1,2 2,0±0,9 р>0,05

Андростендион, нмоль/л 15,3±8,4 13,3±3,6 р>0,05

Индекс свободных андрогенов 3,4±2,1 4,9±4,7 р>0,05

ПССГ, нмоль/л 60,5±35,5 56,3±26,2 р>0,05

Андроидный жир, % 36,8±9,0 40,3±13,6 р>0,05

Индекс A/G 0,9±1,8 0,8±0,2 р>0,05

Общая жировая ткань, % 31,9±5,9 37,1 ±9,1 р<0,05

Толщина М-эхо на 20-24-й день МЦ, см 1,0±0,2 0,8±0,2 Р<0,05

Прогестерон на 20-24-й день МЦ, нмоль/л 76,3±26,0 55,9±24,76 Р<0,05

рис. 1. частота наступления беременности по циклам, %. M —

и î-я 341 ; □ ьи &л Щиъ

в среднем составило 33,6±10,7. Объем левого яичника варьировал от 12 до 27 см3, в среднем был равен 13,9±3,9, ЧАФ в объеме яичника составляло 25-47, в среднем — 33,1±7,7.

На фоне проводимой терапии летрозолом овуляция достигнута, хотя бы в одном из циклов, у 98,4% женщин, среднее число циклов стимуляции овуляции на одну пациентку составило 3,1. Всего проведено 189 циклов стимуляции овуляции, из них 146 были овуляторными. Частота овуляции на цикл стимуляции составила 77,2%. Минимальная доза летрозола 2,5 мг оказалась эффективной для достижения овуляции у 41 (67,2%) пациентки, соответственно повышение суточной дозы до 5 мг потребовалось 20 (32,8%) женщинам. Статистический анализ показал сопоставимую эффективность суточных доз летрозола 2,5 мг и 5 мг (р>0,05). Из 146 овуляторных циклов 68 (46,6%) наступили на минимальной дозе, равной 2,5 мг, 78 (53,4%) циклов — на 5 мг (p<0,05). Средняя толщина эндометрия на 2024-й день МЦ составила 0,9±0,2 см, средний уровень прогестерона — 67,3±30,5 нмоль/л. Частота образования кист желтого тела на фоне стимуляции составила 10,3% (15/146), их размер варьировал от 2,8 до 4,5 см. Во всех случаях кисты спонтанно регрессировали в течение 1-2 циклов. Случаи синдрома гиперстимуляции яичников или какие-либо другие побочные эффекты не зафиксированы.

У 15 (45,5%) женщин течение беременности осложнилось госпитализацией по поводу угрозы прерывания, у 2 (13,3%) из 15 в последующем была диагностирована истмико-цервикальная недостаточность, произведена хирургическая коррекция. Ге-стационный сахарный диабет был выявлен у 4 (12,1%) женщин, гестационная артериальная гипертензия — 2 (6%).

В настоящее время 17 из 33 женщин (63%) родили живых детей. Через естественные родовые пути родоразрешены 14 (82,4%) женщин, путем операции кесарева сечения — 3 (17,6%), из них в 2 случаях — в связи с гипоксией плода в родах, 1 — в связи с многоплодной беременностью и тазовым положением одного из плодов. У 2 пациенток были преждевременные роды на 36-й неделе гестации. Средняя масса тела новорожденных составила 3240±330 г, в 1 случае диагностирован крупный плод (масса тела 4240 г). У 1 (2,9%) ребенка из двойни диагностирован врожденный порок развития (гидроцефалия, атрезия двенадцатиперстной кишки). Осложнений в послеродовом и раннем неонаталь-ном периоде не было, все дети выписаны домой на 5-7-е сутки в удовлетворительном состоянии. В случаях отсутствия беременности и при подозрении на патологию эндометрия (по данным УЗИ) 5 женщинам в I фазу МЦ была проведена пайпель-биопсия или гистероскопия и кюретаж эндометрия с последующей морфологической оценкой образцов ткани эндометрия. В 2 случаях был диагностирован полип эндометрия, в 2 — хронический эндометрит, в 1 — патологии выявлено не было. При последующей стимуляции летрозолом у 2 пациенток наступила беременность.

С целью выявления возможных факторов, определяющих успешность ИО летрозолом, был проведен сравнительный анализ групп женщин с наступившей беременностью и ее отсутствием (табл. 1). Не установлено различий между группами по возрасту пациенток, длительности бесплодия, характеру нарушений МЦ и другим анамнестическим данным. Пациентки, у которых беременность не наступила, имели более высокий ИМТ, а также больший процент жировой ткани по результатам денситометрии (p<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что характер жироотложения не оказал влияния на репродуктивный исход. Как видно из представленных данных табл. 1, исходные уровни гонадотропинов, андрогенов, АМГ также не определяют вероятность наступления беременности (р>0,05). В циклах зачатия женщины имели более высокие уровни прогестерона (76,3±26,0 нмоль/л) по сравнению с овуляторными циклами (55,9±24,76 нмоль/л), в которых беременность не наступила (р<0,05). Получены различия между группами по ЧАФ: в 1-й группе их среднее количество составило 32,0±6,9, во 2-й — 37,0±9,1 (р<0,05). Несмотря на отсутствие различий по уровню АМГ, выявлена его корреляция с ЧАФ в правом (r=0,26, р<0,05) и левом яичниках (r=0,31, р<0,05). Проведенный анализ выявил различия между группами по величине М-эхо. Более высокие значения установлены в циклах зачатия по сравнению с овуляторными циклами без наступления беременности (1,0±0,2 см против 0,8±0,2 см соответственно).

Таблица 2. ROC-анализ: значимость показателей для предикции эффективности терапии летрозолом

Показатель AUC Доверительный интервал Пороговый уровень Чувствительность, % специфичность, %

Толщина эндометрия на 20-24-й день МЦ 0,764 0,672-0,856 0,85 см 90 50

Прогестерон на 20-24-й день МЦ 0,832 0,760-0,903 60 нмоль/л 85 76

ИМТ 0,723 0,566-0,880 21,3 кг/м2 76 62

Общая жировая ткань 0,675 0,448-0,902 35,6% 70 73

Индекс A/G 0,467 0,259-0,676 0,87 80 42,3

Количество фолликулов в правом яичнике 0,660 0,494-0,827 33,5 77 66

Количество фолликулов в левом яичнике 0,631 0,441-0,820 31,5 70 51

Для прогнозирования эффективности терапии был проведен ROC-анализ. Полученные пороговые уровни для анализируемых показателей, а также чувствительность и специфичность представлены в табл. 2.

Обсуждение

Хроническая ановуляция, сопровождающаяся бесплодием, является одним из основных клинических проявлений СПКЯ. Согласно Консенсусу по лечению бесплодия при СПКЯ, а также ряду других международных рекомендаций, при лечении ановуляторного бесплодия рекомендовано использовать «ступенчатый» подход . Терапией 1 -й линии являются непрямые индукторы овуляции, такие как КЦ, в качестве терапии 2-й линии используются гонадо-тропины или лапароскопический дриллинг яичников, в качестве 3-й линии — вспомогательные репродуктивные технологии. Хотя КЦ все еще рассматривается как препарат 1 -й линии для лечения ановуляторного бесплодия, учитывая достаточно высокую частоту КЦ-резистентности, с целью повышения эффективности терапии предлагается использовать комбинацию КЦ с метформином или летрозо-лом. Результаты ряда исследований показали преимущества летрозола по сравнению с КЦ по частоте овуляций, зачатия и рождения живых детей.

Летрозол относится к селективным ингибиторам арома-тазы III поколения. Механизм действия заключается в ИО путем ингибирования ароматазы, снижения синтеза эстра-диола, индуцирующего выработку ФСГ и рост антральных фолликулов. Летрозол имеет короткий период полувыведения (около 45 ч), тем самым не оказывает существенного антиэстрогенного действия на эндометрий, цервикальную слизь и к моменту имплантации он полностью выводится из организма. В некоторых исследованиях не было найдено статистически значимых различий при сравнении эффективности летрозола и КЦ . Однако по результатам Кохрановского систематического обзора (2014 г.), включающего 26 рандомизированных контролируемых исследований (5 560 женщин с СПКЯ), в котором проводилось сравнение эффективности летрозола с плацебо, либо с КЦ, либо с лапароскопическим дриллингом яичников, был выявлен более высокий показатель наступления беременности, живорождения на фоне стимуляции летрозолом по сравнению с КЦ .

По результатам проведенного исследования частота овуляции на цикл составила 77,2%, наступления беременности -24,9%, кумулятивная частота беременности за 6 мес составила 77%. Эти показатели примерно в 2 раза превышают таковые на фоне стимуляции КЦ (48,3%). Показатели на летро-

Рис. 2. ТОС-анализ предикции наступления беременности в зависимости от: а) ИМТ, количества жировой ткани и количества ЧАФ; б) толщины эндометрия и уровня прогестерона.

а ROC-кривые

Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями б ROC-кривые

специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями

золе также более высокие, чем, например, в исследовании R.Legro и соавт. (овуляция — 61,7%, беременность — 41,2%) . Можно предположить, что это связано с различиями по ИМТ. Так, в американском исследовании был большой процент женщин с ожирением (ИМТ 35,2±9,5 кг/м2), тогда как в нашем исследовании лишь 14,9% женщин имели избыточную массу тела, в остальных случаях ИМТ не превышал нормативных значений, хотя избыточное содержание жировой ткани (по данным денситометрии) было у 42,6% женщин. Нельзя исключить также, что различия в эффективности связаны с размером выборки, в нашем исследовании она была значительно меньшей. Наиболее высокий процент наступления беременности (80,1%) наблюдался в первые три цикла стимуляции. Схожая закономерность прослеживается и на фоне терапии КЦ, с увеличением длительности стимуляции частота зачатия снижается . В литературе есть данные о более низкой частоте наступления беременности и ее неблагоприятном течении у пациенток с андрогенными фенотипами СПКЯ (фенотипами А и В), для которых характерны более выраженные метаболические нарушения. Однако нам не удалось выявить различий по частоте наступления беременности у пациенток с андрогенным (78,8%, 26/33) и неандро-

2 2 ГИНЕКОЛОГИЯ 2017 | ТОМ 19 | №6

генным (75%, 21/28) фенотипами СПКЯ (р>0,05). Проведенный анализ показал: повышенный уровень андрогенов не оказывает существенного влияния на частоту овуляции и зачатия. В связи с этим закономерно возникает вопрос о целесообразности коррекции гиперандрогении перед ИО, которую рекомендуют некоторые авторы. Хотя стоит отметить, что в исследовании B.Imani, которое очень часто цитируется при рассмотрении вопроса прогнозирования ответа на терапию КЦ, к числу предикторов, снижающих шансы наступления беременности, отнесены высокий ИМТ, гиперандро-гения, объем яичников, длительность задержек .

Известно, что высокие уровни АМГ оказывают неблагоприятное влияние на развитие и созревание фолликулов. Однако нам не удалось выявить его предикторную роль при ИО летрозолом. Наряду с этим проведенный ROC-анализ показал прогностическую значимость ЧАФ в объеме яичников, для правого пороговый уровень составил 33,5 (чувствительность 70,7%, специфичность 66%), для левого — 31,5 (чувствительность 70%, специфичность 51%). Эффективность терапии ассоциировалась с достоверно более низкими значениями ИМТ и количества жировой ткани. Пороговый уровень для ИМТ составил 21,3 кг/м2 (чувствительность — 76%, специфичность — 62%), для общего количества жировой ткани — 35,6% (чувствительность 70%, специфичность 73%). Это еще раз подтверждает необходимость модификации образа жизни для нормализации массы тела, лечения и профилактики ожирения перед проведением ИО. Согласно полученным данным к числу наиболее значимых прогностических показателей успешного наступления беременности можно отнести уровень прогестерона и толщину М-эхо на 20-24-й дни цикла.

Пороговый уровень толщины эндометрия для предик-ции ответа составил 0,85 см (чувствительность 90%, специфичность 50%), для прогестерона — 60 нмоль/л (чувствительность 85%, специфичность 76%). Более низкие показатели прогестерона, полученные в овуляторных циклах без зачатия, вероятно, указывают на недостаточность желтого тела, сопряженную с отсутствием адекватной секреторной трансформации эндометрия. Об этом косвенно свидетельствует более низкий средний показатель М-эхо по сравнению с циклами, в которых произошло зачатие. Однако следует заметить, что тонкий эндометрий наблюдался лишь в 1 (1,6%) случае. Очевидно, что в генезе снижения репродуктивного потенциала играют роль и другие факторы, такие как нарушение морфофункционального состояния эндометрия и снижение качества ооцитов. Их изучение представляет определенные сложности из-за гетерогенности синдрома, связанного с особенностями каждого фенотипа и различными метаболическими нарушениями .

На основании результатов проведенного исследования можно сделать заключение о высокой эффективности лет-розола для ИО и наступления беременности при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ, а также о хорошей переносимости препарата, отсутствии случаев синдрома гиперстимуляции яичников и низком риске многоплодной беременности. Прогнозирование эффекта от терапии имеет важное значение для оптимизации тактики ведения пациенток с СПКЯ, поскольку при заведомо неблагоприятном прогнозе можно рассмотреть альтернативные методы или комбинированную терапию. Хочется надеяться, что обнадеживающие результаты дальнейших научных исследований по применению летрозола в качестве индуктора овуляции и накопление достаточного клинического опыта послужат основанием для получения регистрационных показаний и широкого применения летрозола для лечения ано-вуляторного бесплодия в нашей стране.

Литература/References

2. Sirmans SM, Pate KA Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol 2013; 6:1-13.

18. Чернуха ГЕ., Иванец ТЮ, Найдукова АА, Каприна ЕК Возрастные аспекты оценки уровня антимюллерова гормона при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2017; 3. / Chernukha G.E., Ivanets T.Yu., Naidukova A.A., Kaprina E.K. Vozrastnye aspekty otsenki urovnia antimiullerova gormona pri sindrome poliki-stoznykh iaichnikov. Akusherstvo iginekologiia. 2017; 3.

24. Piltonen TT. Polycystic ovary syndrome: endometrialmarkers. Best PractRes Clin Obstet Gynaecol2016; 37: 66-79.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Индукция овуляции – один из самых распространенных во всем мире метод лечения бесплодия. Возможность применения этого метода и его эффективность (как, впрочем, большинства методов лечения бесплодия) зависят от причин возникновения бесплодия и возраста женщины.

Индукция овуляции не требует таких сложных лабораторных методик и наличия оборудования, как, например, ЭКО. Пациентке не нужно также находиться в стационаре клиники. Поэтому если врач-гинеколог, проведя обследование женщины, приходит к выводу, что желанную беременность можно получить с помощью индукции овуляции, лечение бесплодия начинается именно с этого метода.

Показания для проведения индукции овуляции

Показания для проведения индукции овуляции очевидны — если у женщины нет самостоятельной овуляции (хроническая ановуляция), если она случается не каждый месяц (субовуляция) или является нарушенной, неполноценной (фолликул дорастает до определенных размеров и уходит в обратное развитие или достигает нужных размеров и не «лопается» самостоятельно и др.), то для достижения беременности необходима индукция овуляции. Поэтому первые претендентки на проведение этого метода лечения бесплодия – это женщины с синдромом поликистозных яичников и расстройствами овуляции.

Однако нужно помнить, что даже здоровая женщина имеет право на 1-2 ановуляторных цикла в год. Если их более 2 – это повод обратиться к врачу.

Катализаторы успеха

Имеются также многочисленные данные о том, что индукция овуляции в сочетании с внутриматочной инсеминацией повышает частоту наступления беременности. У женщин с овуляторными циклами внутриматочная инсеминация в сочетании с индукцией овуляции повышает частоту наступления беременности благодаря коррекции последствий латентных нарушений овуляции либо благодаря развитию нескольких фолликулов. В последнем случае происходит овуляция более чем одной яйцеклетки. Однако при этом повышается риск многоплодной беременности.

Независимо от вида индукции овуляции, наилучший результат бывает при нормальном состоянии фаллопиевых труб и отличных параметрах спермы. Поэтому перед проведением индукции овуляции врач почти всегда предлагает пациентке проверить проходимость маточных труб. При первой-второй попытке проведения индукции овуляции от проверки маточных труб можно отказаться, если женщина не имеет в анамнезе никаких воспалительных заболеваний – предпосылок к непроходимости труб.

Индукция овуляции является ценным методом лечения бесплодия при эндометриозе без спаечного процесса в малом тазу, если срок бесплодия составляет не более 2 лет. С помощью этого метода в таких случаях можно преодолеть скрытые нарушения овуляции через «помощь» развитию эндометрия.

Когда индукция овуляции бессильна

Индукция овуляции не показана при следующих состояниях:

• при необъяснимом бесплодии, особенно если пациентка полноценно овулирует;
• при длительности бесплодия более 2 лет;
• при наличии у женщины сложной гинекологической патологии, особенно при подозрении на нарушение анатомического равновесия в малом тазу (миомы матки, спаечного процесса, эндометриоза);
• при неоткорректированных эндокринных отклонениях (гиперпролактинемия, дисфункция щитовидной железы и др.), которые могут приводить к ановуляции;
• при проблемах с естественным коитусом со стороны мужчины;
• при тяжелых отклонениях в спермограмме.

В любом случае показания и возможность проведения индукции овуляции определит врач после всех необходимых обследований.

Какие препараты используются

Это группы антиэстрогенов, ингибиторов аромтаз и гонадотропины (ГН).
Кломифена цитрат (он же клостилбегит, антиэстрогеновая группа) и летрозол (ингибитор ароматаз) таблетки, способствующие повышению выработки гипофизарных гонадотропинов (в частности, ФСГ). В результате эти средства оказывают непрямое воздействие на рост фолликулов в яичниках.

В отличие от указанных средств, гонадотропины (инъекционные препараты) стимулируют рост фолликулов напрямую. Гонадотропины могут быть получены из мочи (человеческий менопаузальный гонадотропин, или чМГ) или произведены с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантный ФСГ). При индукции овуляции в программе ЭКО используются именно эти препараты. Но отличие от ЭКО состоит в том, что дозировки гонадотропинов при индукции овуляции в разы ниже, и при ЭКО необходимо совместное использование препаратов-агонистов или антагонистов ГнРГ, что сопровождается угнетением функции гипофиза. При индукции овуляции необходимости в этом нет, и цикл стимуляции протекает максимально естественно.

Кломифен индуцирует овуляцию, связываясь с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что вызывает гипоэстрогенное состояние в гипоталамусе, в ответ на это гипофиз стимулируется и вырабатывает больше ФСГ и ЛГ. Кломифен обычно назначают в дозе 50–100 мг в сутки в течение пяти дней для индукции овуляции. Иногда женщинам с ановуляторными циклами назначают более высокие дозы (до 200 мг в сутки). Отсутствуют различия по частоте наступления беременности при назначении кломифена, начиная со 2, 3, 4 или 5-го дня цикла, хотя при назначении его со 2-3 дня цикла имеется тенденция к развитию нескольких фолликулов и, соответственно, возникает риск многоплодной беременности.

Летрозол — это синтетический препарат, обладающий обратимым ингибирующим действием на фермент цитохром p450, который отвечает за превращение андрогенов в эстрогены. В свою очередь, относительный недостаток эстрогенов ведет к повышению образования эндогенных гонадотропинов в гипофизе.

Подобно кломифену, летрозол также назначают с начала менструального цикла для индукции овуляции или стимуляции процесса овуляции. Однако, по-видимому, при применении летрозола связанные с гипоэстрогенным действием последствия для половых путей выражены в меньшей степени, чем в циклах с кломифеном. При этом отмечается лучшее развитие эндометрия и меньшее «высушивающее» влияние на слизистую оболочку шейки матки. Поэтому назначение летрозола не требует обязательного назначения эстрогенов, тогда как при приеме кломифена они необходимы почти всегда.

Как проходит индукция овуляции

После спонтанной менструации (или вызванной прогестагенами или пероральными контрацептивами) в начале цикла назначают препараты кломифен, или летрозол, или гонадотропин. Кломифен и летрозол назначают сроком на 5 дней. Для гонадотропинов существуют несколько режимов введения – ежедневный, «рваный» (когда препарат вводится через день). Также возможны параллельное назначение гонадотропина с летрозолом или кломифеном или последовательное (инъекции ГН после таблеток). В большинстве случаев препараты ГН вводятся подкожно.

Ответ на индукцию овуляции довольно вариабелен (бывает как чрезмерным, так и недостаточным) и не всегда предсказуем, поэтому требуется проведение регулярной промежуточной оценки ответа – трансвагинального ультразвукового измерения размера фолликулов и эндометрия. Получив адекватный ответ фолликулов, овуляцию запускают путем однократного введения препаратов хорионического гонадотропина (ХГ). Он «имитирует» выброс ЛГ, необходимый для окончательного созревания фолликула/ооцита и последующей овуляции.

Разные схемы – по разным показаниям

По отношению к индукции овуляции часто возникает вопрос: «Отличаются ли схемы проведения индукции овуляции для женщин с овуляторными и с ановуляторными циклами?»
Рассмотрим схемы индукции более подробно — вначале ответим на вопросы женщин с овуляторными циклами, затем — с ановуляторными циклами.

В какой день лучше всего начинать вводить ФСГ?

Учитывая фоновую функцию гипофиза у женщин с овуляторными циклами, созревание и выделение фолликулов происходит на довольно ранних стадиях менструального цикла — обычно до того, как они станут видны при ультразвуковом исследовании. Поэтому, выждав несколько дней после менструации, мы снизим риск одновременного появления недопустимо большого количества доминантных фолликулов, и таким образом снизим риск многоплодной беременности. Поэтому стимуляцию начинаем на 3–5-й день цикла.
Какова «идеальная» доза ГН?

Нет данных о том, что ежедневные дозы свыше 150 МЕ в сутки увеличивают частоту наступления беременности после индукции овуляции. Скорее, высокие дозы значительно увеличивают риск многоплодной беременности тремя и более плодами.

Какова наилучшая форма мониторинга?

Абсолютно обязателен мониторинг числа и размера фолликулов, чтобы убедиться в адекватном ответе и, в частности, в том, что у женщины нет чрезмерного ответа с образованием слишком большого числа доминантных фолликулов и, следовательно, риска многоплодной беременности. Идеально, если развиваются 2-3 фолликула (не более!).

Когда необходимо изменить дозировку?

При избыточном ответе перед введением ХГ следует уменьшить дозу ГН или отменить его введение. Однако зачастую рост множества фолликулов продолжается и риск многоплодной беременности сохраняется.

Когда происходит введение триггера овуляции (ХГ)?

После проведении УЗИ и оценки количества и размеров всех фолликулов (1-2 фолликула должны достигнуть размера 17 мм и более) вводят ХГ, планируя коитус через 8-12 и 34–37 часов. Обычно наступление овуляции ожидается примерно через 36-39 часов после введения ХГЧ. Можно использовать либо мочевой ХГЧ в дозе 5000 — 10 000 МЕ, либо 250 микрограмм рекомбинантного ХГ (что соответствует 6500 МЕ). Доказательства того, что один из них эффективнее другого, и данные о необходимости введения более высокой дозы отсутствуют. Однако иногда для достижения полноценной овуляции один из этих препаратов комбинируют с препаратом – агонистом-РГ.

Если у женщины ановуляторный цикл

Применение гонадотропинов у женщин с ановуляторными циклами требует большей осторожности. Основные принципы те же, но начинать лучше либо с низкодозового режима с поэтапным повышением дозы, либо с «рваного» режима более высоких доз через день. Поскольку период полувыведения ГН составляет 24 ч, такой режим позволяет не наращивать ФСГ в постоянном режиме.

Через 2–3 дня после начала индуцированной прогестагенами или пероральными контрацептивами менструации начинают введение ГН в дозе не выше 50–75 МЕ в сутки или 75-150 МЕ через день. Эту дозу не меняют до первого ультразвукового контроля, который проводят примерно через 6-8 дней. При наличии растущих фолликулов текущую дозу не изменяют и проводят дальнейший контроль с проведением ультразвукового и гормонального обследования каждые 2–3 дня. Если имеется 1–2 фолликула диаметром не менее 17 мм, вводят 5 000–10 000 МЕ ХГЧ.

Если через 5-7 дней применения ГН на УЗИ не выявлено роста фолликулов, дозу можно осторожно повысить на 25–75 МЕ в сутки сверх предыдущей дозы. Через 3-5 дней можно повторить оценку, при этом дальнейшее повышение дозы ГН необходимо только при отсутствии ответа со стороны роста уровня фолликулов.

Альтернативный способ стимуляции ответа заключается в ступенчатом снижении дозы. Целью этого протокола является имитация естественной выработки ФСГ гипофизом (т. е. высокой в начале фолликулярной фазы с последующим снижением) путем введения 150 МЕ ГН в течение 2-х дней с последующим снижением до 50–75 МЕ в сутки с регулярным мониторингом. Применение этого альтернативного протокола требует опыта и особого внимания к деталям (включая низкий порог для отмены цикла), чтобы не допустить слишком высокого риска многоплодной беременности.

Поддержка лютеиновой фазы

Важность поддержки лютеиновой фазы общепризнана даже при отсутствии нарушений гипоталамо-гипофизарной системы и наличии фоновой функции гипофиза и яичников. Необходимость ее связана с искусственным запуском овуляции под действием ХГ. Применение прогестерона для поддержки лютеиновой фазы достоверно повышало частоту наступления беременности по сравнению с контрольной группой, в которой прогестерон не назначался.

Во избежание многоплодной беременности следует строго следовать правилам отмены циклов с чрезмерным ответом на гонадотропины. Следует всегда отменять циклы, в которых имеется более двух доминантных фолликулов.
В отличие от кломифена, при применении которого вначале происходит стимуляция образования ФСГ гипофизом, а затем к середине цикла его уровень в сыворотке крови постепенно снижается, инъекции ГН поддерживают постоянный уровень ФСГ в сыворотке крови в течение всей фолликулярной фазы. В результате этого нарушается нормальный процесс выделения доминантного фолликула, и даже фолликулы среднего размера (более 10 мм) могут содержать ооцит, способный привести к беременности. Между дозой ФСГ и риском многоплодной беременности существует прямая корреляция.

Чем опасна многоплодная беременность

Почему же многоплодная беременность вызывает тревогу? Неужели наши пациентки не хотят иметь двойню? Ответ на этот вопрос прост: при беременности двойней существует достоверный риск осложнений (особенно для плода). Риски, связанные с беременностью двойней, часто неизвестны нашим пациенткам. У преждевременно родившихся детей (а их, по данным разных источников, 55% от всех многоплодных беременностей) значительно повышен риск осложнений в родах и долгосрочных осложнений.

Кроме того, при многоплодных беременностях с увеличением количества плодов возрастает частота внутриутробной гибели плода. Преждевременные роды представляют собой также значительное финансовое бремя для пациенток – дети часто нуждаются в длительном выхаживании.

Другие осложнения индукции овуляции

В медицине любой метод лечения имеет свои осложнения. Кроме многоплодной беременности, во время и после проведения индукции овуляции возможны следующие осложнения и исходы:

• отсутствие ответа на стимуляцию (даже при применении высоких доз стимулирующих препаратов);

• чрезмерный ответ на стимуляцию (даже при применении минимальных доз стимулирующих препаратов);

• преждевременная овуляция/отсутствие овуляции на фоне приема стимулирующих препаратов;

• потенциирование формирования функциональных (временных) кист яичников, полипов эндометрия;

• синдром гиперстимуляции яичников;

• невынашивание беременности.

Результативность индукции овуляции

Количество индукции овуляции обычно не превышает 6 попыток. По возможности этот метод начинают применять с таблетированных препаратов, при необходимости переходя на ГН. При неэффективности следует перейти к более сложным методам ВРТ.

Несмотря на кажущуюся легкость и неинвазивность процедуры, кумулятивная частота наступления беременности после ИО составляет 30%. Эта цифра может быть выше и зависит от многих факторов (глубины эндокринного расстройства овуляции, возраста пациентки, наличия лишнего веса у пациентки, адекватности ответа на стимулирующие препараты, наличия сопутствующих эндокринных, гинекологических и соматических заболеваний, образа жизни супругов и др.).

Для увеличения вероятности наступления беременности врач дает необходимые рекомендации по моделированию образа жизни, корректирует имеющиеся заболевания, назначает необходимые вспомогательные препараты, которые улучшат качество яйцеклетки и помогут становлению овуляции.

Этот документ, предоставленный Lexicomp®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Фирменные знаки США

Фирменный знак Канады

Для чего применяют этот препарат?

• Применяется для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (при климаксе).
• Данный лекарственный препарат можно применять и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

• Если у Вас аллергия на летрозол или какой-либо иной компонент данного препарата.
• Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
• Если вы беременны или можете забеременеть. Не принимайте данный препарат во время беременности.
• Если Вы кормите ребенка грудью. Не кормите грудью во время лечения данным лекарственным препаратом и в течение 3 недель после приема последней дозы.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Какие меры предосторожности при приеме этого лекарства?

• Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
• Избегайте вождения транспортных средств, а также прочих занятий, требующих повышенного внимания, пока вы не увидите, как на вас влияет данный препарат.
• Данный препарат может вызывать повышенную ломкость костей. Это явление наблюдается чаще при длительном применении препарата. При этом может повыситься вероятность переломов костей. При появлении болей в костях немедленно свяжитесь с лечащим врачом.
• Пройдите обследование плотности костей согласно указаниям врача. Проконсультируйтесь с врачом.
• Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
• Принимайте кальций и витамин D по указанию врача.
• Если вам 65 лет или больше, применяйте данный лекарственный препарат с осторожностью. У вас может появиться больше побочных эффектов.
• Данный лекарственный препарат может влиять на детородную функцию. Нарушения детородной функции могут привести к бесплодию у мужчин и женщин.
• При применении во время беременности возможно вредное влияние препарата на плод.
• Если Вы способны забеременеть, перед началом приема данного препарата Вы пройдете анализ на беременность, чтобы подтвердить, что Вы НЕ беременны. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
• Применяйте надежное противозачаточное средство для предотвращения беременности во время приема данного лекарственного препарата и в течение по меньшей мере 3 недель после приема последней дозы.
• Если Вы забеременеете во время лечения данным лекарственным препаратом или в течение 3 недель после приема последней дозы, немедленно обратитесь к лечащему врачу.

Причины, по которым необходимо незамедлительно позвонить лечащему врачу.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

• Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
• Признаки повышенного кровяного давления, такие как очень сильная головная боль, или головокружение, или потеря сознания, или нарушение зрения.
• Признаки инфекции мочевыводящих путей, в т. ч. кровь в моче, чувство жжения или болевые ощущения при мочеиспускании, частые или немедленные позывы к мочеиспусканию, жар, боль в нижней части живота или в области таза.
• Распухание железы.
• Боль или давление в груди.
• Одышка.
• Нехарактерное вагинальное кровотечение.
• Депрессия.
• Воспаление.
• Затруднение при мочеиспускании или изменение количества выделяемой мочи.

Каковы некоторые побочные эффекты данного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

• Ощущение усталости или слабости.
• Приливы.
• Головная боль.
• Головокружение.
• Тошнота или рвота.
• Кашель.
• Боли в спине.
• Боль в суставах или мышцах.
• Запор.
• Диарея.
• Ночная потливость.
• Излишнее потоотделение.
• Бессонница.
• Увеличение или потеря веса.
• Боли в животе.
• Выпадение волос.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda.gov/medwatch.

Как принимать это лекарство наилучшим образом?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

• Принимайте этот препарат вместе с пищей или независимо от приема пищи.
• Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.
• Принимайте данный препарат приблизительно в одно и то же время дня.

Что делать, если я пропустил(а) прием препарата?

• Примите пропущенную дозу как только сможете.
• Если пришло время принять следующую дозу, не принимайте пропущенную дозу и затем вернитесь к обычному графику приема препарата.
• Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.

Как мне хранить это лекарство?

• Храните при комнатной температуре.
• Хранить в сухом месте. Не хранить в ванной.
• Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
• Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общее утверждение

• Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
• Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
• К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Уточните у фармацевта. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителей и заявление об ограничении ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом. Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу.

Авторское право

© А. з. морчиладзе, В. А. Савина, Н. Н. Ткаченко, м. И. ярмолинская

НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН

применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников

УДК: 618.11-006.2-031.14

■ Целью исследования явилось изучение эффективности применения различных доз ингибитора ароматазы летрозола при стимуляции функции яичников у больных синдромом поликистозных яичников (СПЯ). В исследование включены 24 женщины, получавшие летрозол в дозе 2,5-5 мг в сутки с 3-го по 7-й день менструального цикла. При отсутствии овуляции на фоне применения летрозола в дозе 2,5 мг, в следующем цикле доза препарата была увеличена до 5 мг в сутки. Всем женщинам при достижении лидирующим фолликулом размера 18 мм и более вводилась разрешающая доза хорионического гонадотропина (ХГ). Обследование включало ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровня гонадотропинов, ан-дрогенов и эстрадиола в периферической крови. Применение летрозола привело

к восстановлению овуляторного цикла у 20 женщин с СПЯ. Индукция овуляции летрозолом оказалась эффективной у пятерых из семи больных, резистентных к кломифену. Результаты работы позволяют считать, что использование летрозола в дозе 5,0 мг является предпочтительным по сравнению с дозой 2,5 мг в сутки, приводя к достоверному увеличению частоты наступления беременности.

■ Ключевые слова: синдром поликистозных яичников; гормональная недостаточность яичников; индукция овуляции; ингибиторы ароматазы.

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм нормогонадо-тропной недостаточности яичников, которая составляет 80 %, а по некоторым данным, 90 % всех форм гиперандрогенемии . Встречаемость СПЯ в структуре ановуляторного бесплодия достигает 70-75 % . Наиболее частыми клиническими проявлениями СПЯ являются увеличение яичников с множественными антральными фолликулами, ановуляция, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи, избыток мужских половых гормонов в крови, гирсутизм.

Принцип лечения бесплодия, обусловленного СПЯ, заключается в восстановлении овуляции. На международном симпозиуме в Фессалониках в 2007 г. , препаратом первой линии для достижения овуляции при СПЯ, был признан кломифен, препаратом второй линии — гонадотропины, следующим этапом при неэффективности консервативной терапии — хирургический метод лечения — электрокаутеризация яичников.

Наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и наступления беременности у женщин, применяющих кломифен. Если овуляция происходит у 60-80 % больных, использующих кломифен, то беременность наступает лишь у 20-30 % из них. В дополнение к этому, отмечено, что 2025 % женщин с СПЯ были резистентны к кломифену . Периферические антиэстрогенные эффекты кломифена, проявляющиеся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/ или цервикальной слизи, объясняют низкую частоту наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции . «Бедный» ответ на индукцию овуляции кломи-феном также объясняется сниженным маточным кровотоком в периимплантационный период . Одним из основных недостатков применения кломифена считается высокая частота многоплодных беременностей, которая варьирует в пределах 6-11 % , а частота синдрома гиперстимуляции яичников составляет около 6 % . К настоящему времени накоплено много данных, свидетельствующих о том, что использование гонадотропинов у женщин с СПЯ ассоциируется с высокой частотой развития избыточного количества фолликулов и повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников (10-15 %).

В течение последних нескольких лет появились сообщения об успешном применении ингибиторов ароматазы при ановуляторном бесплодии, в том числе при СПЯ . Ароматаза является микросомальным цитохромом Р450, гемо-протеин-содержащим энзимным комплексом, который катализирует превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Ингибиторы ароматазы третьего поколения представлены двумя нестероидными препаратами — летрозолом (фемара) и анастрозолом (арамидекс), и одним стероидным препаратом — эксеместаном.

Механизм действия ингибиторов ароматазы заключается в торможении превращения андро-генов в эстрогены как на уровне ЦНС, так и на периферии. Ингибиторы ароматазы обеспечивают блокаду продукции эстрогенов, стимулируя по принципу отрицательной обратной связи секрецию гонадотропинов и, как следствие, фол-ликулогенез в яичниках. Предполагается, что фолликулярный рост и созревание ооцита в ходе применения ингибиторов ароматазы являются следствием повышения внутрифолликулярного уровня андрогенов, усиливающих эффекты ФСГ, и увеличения внутрифолликулярного содержания инсулиноподобного ростового фактора I, синер-гичного с ФСГ .

Эффективность ингибиторов ароматазы при СПЯ представляется достаточно неожиданной, так как гиперпродукция лютеинизирующего гормона (ЛГ) при этом заболевании приводит к относительной ароматазной недостаточности яичников и повышению уровня андрогенов в крови. Принято считать, что именно гиперандрогенемия является основной причиной нарушения фолли-кулогенеза и ановуляции у больных СПЯ .

В целях индукции овуляции летрозол применяется обычно в двух режимах: по 2,5 мг или 5 мг/ сут с 3-го по 7-й день менструального цикла или в однократной дозе 20 мг на 3-й день менструального цикла. Частота наступления беременности у больных СПЯ на фоне стимуляции яичников ле-трозолом колеблется в широких пределах от 9,1 % до 44 % . Неоднородность результатов может быть частично связана с патогенетической гетерогенностью СПЯ.

Цель исследования

Изучение механизма действия и эффективности применения различных доз летрозола при индукции овуляции у женщин с СПЯ.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 24 женщины с СПЯ в возрасте от 25 до 37 лет с ановуляцией, подтвержденной гормональными и ультразвуковыми методами. Средний возраст обследованных больных составил 28,5 ± 0,7 года. Индекс массы тела (ИМТ) варьировал от 18,5 до 27 и в среднем составил 23,2 ± 0,5. У 8 обследованных женщин обнаружен гирсутизм легкой и средней степени тяжести. Возраст менархе колебался от 10 до 17 лет и в среднем составил 12,4 ± 0,5 года. Позднее менархе (в возрасте старше 15 лет) отмечено у 6 обследованных женщин. Нарушение менструального цикла по типу олиго-опсоменореи было у всех больных СПЯ, у 17 из них нарушения цикла начались с менархе, вторичная аменорея отмеча-

лась у 4 больных. Продолжительность вторичной аменореи варьировала от 6 до 32 месяца и в среднем составила 14,3 ± 0,3 месяцев. Первичным бесплодием страдали 18 больных, вторичным 6 больных, среди которых одна женщина имела в анамнезе роды, три женщины — невынашивание беременности, две — искусственные аборты. Длительность бесплодия в среднем составила 39,3 ± 4,0 мес. Трое из 24 больных в прошлом нигде не лечились, 17 женщин получали только консервативное лечение, 4 — консервативное и хирургическое лечение. Количество безуспешных циклов с индукцией овуляцией кломифеном составило 4,2 ± 0,4. У 7 обследованных больных была подтверждена резистентность к кломифену. Всем больным с целью исключения трубного бесплодия была проведена проверка проходимости маточных труб с помощью гистеросальпингогра-фии или хромогидротубации при лапароскопии. У всех женщин гормональное лечение СПЯ было отменено за 4 месяца до включения в протокол. Обследование мужчин сводилось к однократному анализу спермы, при оценке фертильности которой использовались соответствующие параметры ВОЗ.

Критериями исключения явились: сахарный диабет, ожирение или дефицит массы тела, гипотиреоз, пролактинсекретирующая аденома гипофиза, гиперандрогенемия надпочечнико-вого происхождения, системные заболевания. Гормональное обследование включало определение в крови ЛГ, ФСГ, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С), общего тестостерона (Алкор Био — Россия), а также андростендиона, свободного тестостерона, эстрадиола (DRG diagnostics, Германия) иммуноферментным методом на 2-3 и 8-9 день менструального цикла. УЗИ органов малого таза проводили вагинальным датчиком (7,5 МГц — £опоасеХ4 — Корея). Оценивали толщину и эхогенность эндометрия, количество и размеры лидирующих фолликулов на 8, 12 и 14 день менструального цикла. Во II-ой фазе цикла определяли наличие желтого тела и структуру эндометрия.

Статистическую обработку проводили с использованием программ «Statistica 6.0». В сравниваемых группах определяли среднее арифметическое значение (М) и стандартную ошибку среднего значения (m). Показатель достоверности «р» рассчитывали с использованием парного критерия Стьюдента. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р < 0,05.

Всем женщинам проводили стимуляцию овуляции по следующей схеме. Стимуляция начиналась на 3-й день после спонтанного или индуци-

Таблица 1

Размеры лидирующего фолликула (М ± т) у обследованных женщин

Доза летрозола День цикла

8 12 14

2,5 мг 9,4 ± 0,5 16,1 ± 0,5 19,1 ± 1,4

5 мг 9,9 ± 0,6 18,6 ± 1,1 20,8 ± 1,9

Р Р > 0,7 р > 0,08 Р > 0,8

рованного прогестероном менструального цикла. Начальная доза летрозола составила 2,5 мг в сутки в течение 5 последовательных дней (24 женщины — 38 циклов). В последующем в зависимости от ответа яичников в предыдущем цикле доза препарата оставалась прежней при подтвержденной овуляции или увеличивалась до 5,0 мг в сутки (12 женщин, 18 циклов). При достижении фолликулом размера 18 мм и более вводили разрешающую дозу хорионического гонадотропина (10 000 ЕД). Поддержку И-ой фазы проводили натуральным микронизированным прогестероном или дидрогестероном.

Результаты исследования

На фоне индукции овуляции летрозолом у трех женщин из 24 наблюдались нейро-вегетативные проявления легкой степени тяжести в виде приливов менее 10 раз в сутки, которые прекратились через день после отмены приема препарата. У одной женщины отмечены диспептические явления в виде тошноты и однократной рвоты в первый день приема летрозола. Серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата, ни у одной больной не было отмечено.

Согласно полученным данным, в 41 овуля-торном цикле с применением летрозола среднее число фолликулов в диаметре более 18 мм к моменту введения ХГ составило 1,3 ± 0,2, причем в 34 из них в процессе индуцированного фоллику-логенеза созревал один фолликул, в 6 циклах два фолликула. Средняя продолжительность времени достижения фолликулом предовуляторной стадии развития составила 13,5 ± 0,2 дня. Признаки преждевременной лютеинизации фолликула при УЗИ обнаружены в одном случае. Овуляция без введения разрешающей дозы хГ произошла также у одной женщины. Средний диаметр доминантного фолликула на 12-14 день менструального цикла у женщин с подтвержденной овуляцией составил 18 ± 1,3 мм. Размеры лидирующего фолликула у обследованных женщин были сопоставимы на фоне приема разных доз летрозола (табл. 1). Не было также выявлено достоверных отличий толщины эндометрия в течение цикла в зависимости от дозы летрозола (табл. 2).

Таблица 2

Толщина эндометрия (М ± т) у обследованных больных

Доза летрозола День цикла

8 12 14

2,5 мг 7,0 ± 0,1 8,4 ± 0,1 9,1 ± 0,3

5 мг 6,7 ± 0,2 8,0 ± 0,2 8,7 ± 0,3

Р Р > 0,1 Р > 0,5 Р > 0,7

Восстановление овуляторного цикла было достигнуто у 20 женщин. У 4 женщин сохранялся ановуляторный цикл в трех курсах стимуляции летрозолом. Применение летрозола оказалось эффективным у 5 из 7 женщин, резистентных к кло-мифену. Из четырех женщин с вторичной аменорей при стимуляции яичников летрозолом в дозе 2,5 мг в сутки у двух сохранялась ановуляция, у остальных двух наблюдалась недостаточность лютеиновой фазы. Увеличение дозы летрозола до 5,0 мг в сутки привело к восстановлению овуляции у всех женщин, у двух наступила беременность. Всего при индукции овуляции летрозолом наступило 12 беременностей (50 % в расчете на число женщин и 21,4 % на число циклов стимуляции). У одной женщины имело место многоплодие (двойня). Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках наблюдалось у одной женщины. В циклах с применением ле-трозола мы не отмечали резко выраженной муль-тифолликулярной реакции и, как следствие, не зарегистрировали ни одного случая синдрома гиперстимуляции яичников.

У женщин, применявших летрозол в дозе как 2,5 мг так и 5 мг в сутки, наблюдалось достоверное увеличение ФСГ и ЛГ на 8-9 день цикла (р < 0,001) (табл. 3). Уровень эстрадиола в сыворотке крови на 8-9-й день цикла был значительно ниже, чем на 2-3-й день (р < 0,001). Применение ингибитора ароматазы летрозола в дозе 5,0 мг приводило к еще большему снижению уровня эстра-диола в периферической крови по сравнению с его уровнем на фоне приема летрозола 2,5 мг в сутки. Содержание тестостерона и андростерона в сыворотке крови в результате прима летрозола повышалось (р < 0,001) (табл. 3).

Обсуждение

Принято считать, что избыточный уровень ан-дрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников является ведущей причиной атретиче-ского превращения фолликулов и ановуляции . Устранение гиперандрогенемии с помощью диатермокаутеризации яичников восстанавливает овуляцию. Казалось бы, торможение конверсии андрогенов в эстрогены в ходе применения

Таблица 3

Уровень гонадотропинов и половых стероидных гормонов (М ± ш) в сыворотке крови женщин с СПЯ на фоне применения летрозола

День цикла 2-3 день цикла 8-9 день цикла

Доза летрозола 2,5 мг 5 мг

ФСГ (МЕ/л) 5,6 ± 0,3 7,6 ± 0,4 ** 8,2 ± 0,6**

ЛГ (МЕ/л) 8,6 ± 0,8 11,6 ± 1,0** 15,7 ± 0,3*

Общий тестостерон (нмоль/л) 1,9 ± 0,2 2,9 ± 0,3** 3,6 ± 0,5**

Св. тестостерон (пмоль/л) 8,7 ± 1,3 10,2 ± 1,3 11,3 ± 2,2

Андростендион (нмоль/л) 7,1 ± 0,6 9,4 ± 0,6** 10,4 ± 1,1**

ДГЭА-С (нмоль/л) 6,3 ± 0,5 6,7 ± 0,4 6,9 ± 0,5

Эстрадиол (пмоль/л) 159,1 ± 7,7 133,8 ± 7,4* 119,4 ± 7,2**

Отличие от исходного показателя при * — р < 0,05; ** — р < 0,001

летрозола у женщин с исходно высоким уровнем андрогенов в крови должно способствовать усилению неблагоприятного влияния андрогенов на растущие фолликулы. В нашем исследовании применение летрозола приводило к повышению содержания андрогенов в крови и одновременно стимулировало рост доминантного фолликула. Это дает основание считать, что гиперандроге-немия не является ведущей причиной нарушения фолликулогенеза при СПЯ. Возможно, фактором, нарушающим фолликулогенез у больных СПЯ, является гиперпродукция гранулезными клетками антимюллерового гормона (АМГ), тормозящего зависимый от ФСГ рост антральных фолликулов . Другим фактором, нарушающим развитие доминантного фолликула при СПЯ, может являться повышенная чувствительность гипофиза к стимулирующему действию эстрогенов . Усиление позитивной обратной связи между яичником и гипофизом приводит к преждевременным выбросам ЛГ гипофизом, лютеинизации и атрезии доминантного фолликула. Сниженная под влиянием летрозола конверсия андрогенов в эстрогены в доминантном фолликуле может предупредить появление преждевременных пиков ЛГ и обеспечить дальнейшее развитие фолликула до предовуляторной стадии. Уменьшение уровня эстрадиола в крови под влиянием летрозола «включает» механизм негативной обратной связи, что сопровождается усилением продукции гонадотропинов гипофизом. Это подтверждается увеличением уровня гонадотропинов в крови под влиянием летрозола в нашем исследовании (табл. 3). Усиление секреции ФСГ, вероятно, определяет рост и развитие доминантного фолликула под воздействием летрозола.

Показатель средней толщины эндометрия в день введения ХГ составил 9,2 ± 1,3 мм, что является благоприятным для имплантации плодного яйца. Беременность наступила у 12 женщин. Эти

данные существенно не отличаются от результатов других исследователей .

Известно, что риск многоплодной беременности при индукции овуляции кломифеном достигает 10 % гонадотропинами — 15-25 % . В нашем исследовании количество зрелых фолликулов (диаметром 18 мм и более) в день введения триггера овуляции составило не более двух (1-2), 11 из 12 беременностей были одноплодными. Следовательно, терапия летрозолом уменьшает риск многоплодной беременности и не вызывает гиперстимуляцию яичников, что согласуется с ранее полученными данными .

Вопреки имеющемуся мнению о неэффективности индукции овуляции ингибитором аро-матазы у женщин, резистентных к кломифену, терапия летрозолом оказалась эффективной у 5 женщин с подтвержденной резистентностью к кломифену. У четырех из них наступили беременности, которые прогрессируют в настоящее время. Одним из объяснений полученного положительного результата может быть наличие разных механизмов действия данных препаратов. В отличие от кломифена, летрозол не блокирует эстрогенновые рецепторы, и его антиэстрогенные свойства проявляются торможением фермента ароматазы. Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что ингибиторы ароматазы оказываются способными индуцировать овуляцию у женщин, резистентных к кломифену, и тем самым позволяют избежать применения гонадотропи-нов, резко увеличивающего риск как многоплодия, так и СГЯ.

Анализ ответа яичников на применение ингибитора ароматазы и частоты наступления беременности в зависимости от использованной дозы летрозола показал, что увеличение дозы препарата до 5 мг в сутки увеличивает частоту наступления беременности вдвое р < 0,02.

Выводы

• Применение ингибитора ароматазы летрозола с последующим введением разрешающей дозы ХГ индуцирует овуляцию у 83,3 % женщины с синдромом поликистозных яичников.

• У большинства больных СПЯ летрозол стимулри-рует монофолликулярный ответ и не приводит к развитию синдрома гиперстимуляции яичников.

• Гиперандрогенемия не является ведущей причиной нарушения фолликулогенеза при СПЯ, так как увеличение андрогенов в крови под влиянием ингибитора ароматазы не препятствует росту доминантного фолликула.

• Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

Литература

3. Соболева Е. Л. Действие парлодела при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб.,1992. — 20 с.

10. Giudice L. C. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development // Endocrinol. Rev. — 1992. — Vol. 13, N 4. — P. 641669.

13. Homburg R. Clomiphene citrate — end of an era? A mini review // Hum Reprod. — 2005. — Vol. 20, N 8. — P. 20432051.

19. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome / Tan-nys D. R. // Int. J. Gynecol. Obstet. — 2010. — Vol. 111, N 1. — P. 95-100.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,

Санкт-Петербург

THE USE OF AROMATASE INHIBITOR LETROZOLE FOR OVULATION INDUCTION IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME

Morchiladze A. Z., Savina V. A., Tkachenko N. N., Yarmolinskaya M. I.

■ Адреса авторов для переписки-

Морчиладзе Ани Зурабовна — аспирант.

Савина Валентина Андреевна — аспирант.

Ткаченко Наталья Николаевна — к. б. н., заведующая.

Отдел эндокринологии репрдукции, НИИ акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3.

E-mail: liberine@mail.ru

Ярмолинская Мария Игоревна — д. м. н., в. н. с.

Отдел эндокринологии репрдукции, НИИ акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3.

E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Morchiladze Ani Zurabovna — PhD student.

Savina Valentina Andreevna — PhD student.

Tkachenko Natalya Nikolaevna — PhD, Head of the Laboratory of Endocrinology.