Преждевременные роды — это роды, при которых ребенок рождается в период между 20 и 36 полными неделями беременности. Эти дети, как правило, более склонны к болезням и имеют меньше шансов выжить, чем дети, рожденные в срок. Недоношенные дети имеют больше шансов стать инвалидами, и чем раньше ребенок рождается,тем больше вероятность того, что у него будут проблемы со здоровьем. Даже кратковременная отсрочка преждевременных родов может улучшить их результаты для детей (исходы), поскольку это дает время, чтобы сделать матери инъекцию стероидов, которые помогают развить легкие ребенка до рождения. Кратковременная отсрочка преждевременных родов может также дать возможность, при необходимости, перевести мать туда, где обеспечивают лучший уход за ребенком. Лекарственные средства, используемые для попытки остановить роды, называются токолитиками. Наиболее распространенными лекарствами являются бета-миметики, но также можно использовать блокаторы кальциевых каналов (БКК). БКК обычно используется для снижения высокого кровяного давления, но они также могут ослабить сокращения матки. Мы изучили вопрос о том, являются ли БКК эффективными для отсрочки родов и улучшают ли они исходы для детей, а также лучше ли БКК для задержки преждевременных родов, чем бета-миметики и другие виды токолитических лекарств.
Мы нашли 38 клинических испытаний с участием 3550 женщин. Некоторые из них сравнивали БКК (в основном нифедипин) с отсутствием токолитиков, а другие сравнивали БКК с токолитиками. В этот обзор включены клинические испытания среднего качества. Мы обнаружили, что БКК, особенно нифедипин, лучше для задержки преждевременных родов на 48 часов, чем отсутствие токолитиков, что может улучшить исходы для детей. По сравнению с бета-миметиками, БКК были более эффективны в отношении отсрочки родов, имеют меньше побочных эффектов для женщин и улучшают некоторые важные краткосрочные исходы для ребенка (затруднение дыхания, инфекции кишечника, а также направление в отделения специального ухода). Блокаторы кальциевых каналов оказались лучше, чем другие виды токолитиков в отношении только некоторых исходов. Антагонисты окситоциновых рецепторов (АОР) имеют меньше побочных эффектов для женщин, чем БКК, но АОР не так хорошо помогают для отсрочки преждевременных родов. Другой тип БКК, никардипин, использовался только в трех клинических испытаниях, но не был более эффективным по сравнению другими токолитиками. Более долгосрочные исходы для младенцев и детей не были оценены из-за отсутствия доступной информации. В целом, БКК являются более эффективными, чем бета-миметики, но только иногда более эффективны, чем другие виды токолитических лекарств.
Актуальность
Проведение токолитической терапии в условиях угрожающих ранних преждевременных родов требует от практического врача выполнения нескольких обязательных условий. Современная законодательная база, обязывающая врача проводить лечение согласно действующих на территории РФ инструкций, ставит действия профессионала в достаточно узкие рамки. На территории РФ единственно приемлемым токолитиком, получившим лицензию, признан до настоящего времени лишь гинипрал, имеющий достаточно много побочных эффектов на мать и плод . Применение других средств, признанных мировыми рекомендациями «золотыми стандартами» в условиях ОМС носит подчас полулегальный характер. Приведенные зарубежными исследователями данные свидетельствуют о максимальном количестве осложнений для матери и плода именно при токолизе гексоприналином . В тоже время средняя доказательная возможность пролонгирования беременности при использовании этого препарата составляет около 48 часов . При назначении нифедипина и индометацина отмечено пролонгирование беременности до 7 суток при значительном снижении побочных эффектов как для матери, так и для плода . Вводимый на территории РФ протокол «Преждевременные роды» предусматривает возможность применения с целью токолиза использование всех трех вышеуказанных препаратов . Магния сульфат не рекомендован исследователями для пролонгирования беременности ввиду отсутствия доказательной базы его эффекта по сравнению с плацебо .
Следует отметить, что современные токолитические препараты должны не только надежно пролонгировать беременность, но и обладать способностью восстанавливать нарушенный фетоплацентарный кровоток, осуществлять протекцию состояния плода, а также иметь минимизированный риск развития нежелательных побочных действий и существенно снижать риск преждевременных родов . При выборе препарата необходим персонифицированный подход, особенно когда речь идет о «классовых» или индивидуальных преимуществах препаратов по влиянию на механизмы преждевременного прерывания беременности. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе редко описывается фактическое негативное побочное влияние различных групп препаратов. Важно также отметить, что фармакотерапия преждевременных родов должна быть не только эффективной, но и фармакоэкономически выгодной, поскольку рождение недоношенного ребенка является экономически затратным заболеванием.
Цель исследования: изучить частоту побочных влияний гинипрала, нифедипина и индометацина (FDA группа С), а также также провести сравнительный анализ стоимости курсового применения изучаемых препаратов.
Материалы и методы
Изучались жалобы беременных при проведении лечения, показатели гемодинамики, ЭКГ, КТГ, УЗИ с допплерометрией. Клинико –лабораторное исследование пациенток проводили согласно существующего стандарта. Критерии включения в исследование: начинающиеся преждевременные роды в 22 — 28 недели, одноплодная беременность, целые околоплодные воды, отсутствие признаков хорионамнионита, стабильное состояние матери и плода, окончание курса лечения. Критерии исключения: многоплодие, рубец на матке, хирургическая коррекция несостоятельности шейки матки, многоводие, маловодие, нарушение кровотока плода по данным допплерометрии II – III степени, маловесный к сроку гестации плод. В качестве метода фармакоэкономического анализа использовался метод соотношения «затраты – эффективность». Соотношение «затраты-эффективность» рассчитывалось по формуле: ceR=c/ef, где ceR – коэффициент эффективности затрат; С – стоимость курсового применения препаратов; ef – эффективность лечения. для проведения фармакоэкономического анализа были использованы цены на лекарственные препараты, которые были взяты на 16.05.2012 в аптеках г. Саратова. Статистическая обработка производилась на компьютере Pentium IV по программе «MeD_Stat».
Исследование проведено у 160 беременных принимавших гинипрал (1 группа), 156 женщин – нифедипин (2 группа), 152 – индометацин. Средний возраст беременных 1 группы составил 29,2 ± 2, 6 лет, 2 группы 27,7±2,9 лет, 3 группы 30,1 ±2, 1 года.
Результаты исследования
1 группа беременных (160 женщин) до применения препарата не имела в анамнезе указаний на проявления тахикардии, изменения цифр АД, нарушения толерантности к глюкозе. При токолизе в первые сутки ни одной женщине не удалось достичь рекомендуемых протоколом «Преждевременные роды» доз (8 таблеток в сутки – 4000 мкг) ввиду появления выраженной тахикардии, тремора. Средняя суточная дозировка гинипрала составила 1510 мкг, курсовая – 4520 мкг. Расчетная стоимость курса гинипрала составила 230 рублей.
Побочные эффекты на протяжении лечения гексоприналином распредились следующим образом (таблица 1). Чаще всего пациентки отмечали появление тремора рук (p<0,001), ощущение сердцебиения (p<0,001) и появление запоров (p<0,05). При объективном исследовании отмечалась медикаментозная тахикардия (p<0,01), гипергликемия (p<0,01). Учитывая короткий курс лечения после отмены препарата вышеуказанные изменения самостоятельно купировались.
Пациентки во второй группе, принимавшие нифедипин, в анамнезе имели указание на периодическое повышение АД до наступления беременности, изменение толерантности к глюкозе, пиелонефрит. Препарат не назначался при низком АД. Во второй группе беременных, принимавших нифедипин (156 беременных) суточная дозировка препарата составила 30 мг, курсовая 90 мг. Расчетная стоимость курса препарата составила 10 рублей.
Побочные эффекты на протяжении лечения нифедипином выявлены следующие (таблица 2). Наиболее часто отмечена умеренная тахикардия (p<0,01), однако жалоб при этом на ощущение сердцебиения или кардиалгию не было. У ряда беременных при динамическом измерении АД отмечено его снижение (p<0,01) до 9060 мм рт ст без каких — либо субъективных жалоб, что связано с соблюдением на протяжении всего курса лечение (3 дня) строго постельного режима. После отмены препарата произошло нормализация АД. В целом препарат субъективно переносился беременными лучше, так как вызывал меньше неприятных ощущений.
В третьей группе беременных, принимавших свечи с индометацином (152 человека) суточная доза препарата составила 200 – 100 мг, курсовая 300 – 600 мг. Расчетная стоимость курса препарата составила 60 рублей. Препарат преимущественно назначали беременным с тенденцией к гипотонии, тахикардии, аритмии. Критерием исключения составляли состояния высокого риска по генитальному или экстрагенитальному кровотечению.
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты на протяжении лечения индометацином выявлены следующие (таблица 3). Отмечены головокружение (в том числе и при горизонтальном положении тела) (p<0,01) и прослабление стула (p<0,01).
Однако при проведении лечения, не смотря на то, что во всех случаях беременность была пролонгирована, беременные, принимавшие гинипрал, чувствовали более частое удовлетворение (p<0,01), связывая его с ожидаемым внутривенным капельным введением средства.
Выводы. Таким образом при проведении токолитической терапии установлено, что наибольшая стоимость курса токолитической терапии представлена гинипралом. Этот же препарат имеет наиболее часто встречающиеся побочные эффекты со стороны нервной и сердечно – сосудистой систем. Нифедипин и индометацин, не имеющие в инструкции показание к применению угрожающие преждевременные роды, эффективны не менее чем гексоприналин, курс терапии этими препаратами в 23 и 4 раза соответственно дешевле, чем гинипрала. При применении нифедипина не отмечена выраженная тахикардия. У каждой 6 женщины отмечена бессимптомная гипотония, не причинявшая беременным неудобств, ввиду соблюдения постельного режима на период лечения. При назначении индометацина выявлены головокружение и послабление стула, которые могут быть могут быть значимыми факторами смены препарата токолиза.
Таким образом в условиях ОМС необходимо следовать рекомендуемым схемам доказательной базы научных данных и основным препаратом токолитического плана считать нифедипин, как препарат удовлетворяющий основным требованиям терапии: стоимость, эффективность, минимальное значимое побочное влияние.
