Отзывы депакин

Описание

Во многих случаях лечение фокальной или генерализованной эпилепсии не обходится без Депакин Хроно применение

ДЕПАКИН ХРОНО (DEPAKINE CHRONO) инструкция по применению

  • Состав
  • Описание
  • Фармакотерапевтическая группа
  • Фармакологические свойства
  • Показания к применению
  • Способ применения и дозы
  • Способ применения
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Особые указания
  • Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
  • Передозировка
  • Форма выпуска и упаковка
  • Условия хранения
  • Срок хранения
  • Условия отпуска из аптек

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: натрия вальпроат 199,8 мг,

вальпроевая кислота 87,0 мг,

(что соответствует 300 мг натрия вальпроата)

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 мПа.с), этилцеллюлоза 20 мПа.с, натрия сахаринат, кремния диоксид коллоидный водный,

Описание

Продолговатой формы с полусферическими краями, почти белого цвета с двояковыпуклой поверхностью, таблетки, с риской на обеих сторонах, покрытые оболочкой, практически без запаха или со слабым запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТС N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Депакин Хроно действует преимущественно на центральную нервную систему. Противосудорожное действие Депакина Хроно проявляется в отношении разнообразных типов судорожных припадков эпилепсии у человека.

Депакин Хроно обладает двумя типами противосудорожного действия: первый тип является непосредственным фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями Депакина Хроно в плазме и тканях головного мозга, второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который повышается после применения Депакина Хроно.

Показания к применению

— лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами как при генерализованных припадках (клонические, тонические, тоно-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без неё)

— лечение у взрослых маниакального синдрома при биполярных расстройствах и профилактика рецидивов, маниакальные эпизоды при которых поддавались лечению Депакином Хроно.

Способ применения и дозы

Депакин Хроно является лекарственной формой Депакина пролонгированного высвобождения со сниженной максимальной концентрацией в плазме, обеспечивающей более ровную плазменную концентрацию на протяжении 24-часового периода.

Исходя из количества действующего вещества, этот лекарственный препарат предназначен для применения взрослыми и детьми с массой тела более 17 кг.

Эта форма дозирования не пригодна для детей в возрасте младше 6 лет (опасность попадания в дыхательные пути).

Способ применения

Для приёма внутрь. Суточную дозу следует принимать 1 раз в день или распределять на 2 приема в день, желательно принимать во время еды.

Однократный приём в сутки возможен в том случае, если эпилепсия хорошо контролируется.

Таблетку проглатывают целиком, не раскусывая и не разжёвывая.

Дозировка при генерализованной и фокальной эпилепсии

Для детей с 6 лет и старше: средняя доза составляет 30 мг/кг в день.

Для взрослых: средняя доза 20 — 30 мг/кг в день.

У пожилых больных дозу следует устанавливать, в соответствии с клиническим состоянием.

Суточную дозу следует назначать, исходя из возраста и массы тела, при этом следует учитывать широкий диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Точная взаимозависимость между суточной дозой, концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установлена: дозу подбирают на основании клинической реакции. В случае припадков, не поддающихся контролю, или при подозрении на нежелательные реакции наряду с клиническим мониторингом может потребоваться измерение плазменных уровней вальпроевой кислоты. Терапевтический эффект наблюдается, обычно, при концентрациях 40-100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л).

Начало лечения

Больным, у которых соответствующий контроль припадков обеспечивается с помощью лекарственных форм Депакина немедленного высвобождения, суточная доза остается без изменений при замене его на Депакин Хроно.

Больным, не принимающим других противоэпилептических средств, желательно увеличить дозу поэтапно, каждые 2-3 дня с тем, чтобы примерно через одну неделю достичь оптимальной дозы.

В случае необходимости, дополнительное назначение других противоэпилептических препаратов проводят постепенно.

Дозировка для лечения маниакального синдрома при биполярных расстройствах

Дозировка для профилактики рецидива маниакального синдрома при биполярных расстройствах

Для того, чтобы избежать рецидива, доза, подлежащая назначению, должна быть самой низкой дозой, обеспечивающей соответствующий контроль над острыми симптомами мании у конкретного больного. Не следует превышать максимальную суточную дозу, равную 3000 мг.

Побочные действия

— аплазия костного мозга и истинная эритроцитарная аплазия

— агранулоцитоз

— дозозависимая тромбоцитопения, наблюдаемая без каких-либо клинических последствий

При бессимптомной тромбоцитопении одно лишь снижение дозы этого лекарственного препарата, если таковое возможно, исходя из числа тромбоцитов и в условиях обеспечения эффективного контроля над течением эпилепсии, обычно приводит к разрешению тромбоцитопении.

— временные и/или дозозависимые нежелательные эффекты: мелкий постуральный тремор и сонливость

— спутанность сознания или конвульсии

— ступор или летаргия, иногда приводящие к временной коме (энцефалопатия), либо изолированной, либо связанной с парадоксальным учащением припадков на фоне вальпроата, регрессирующих по прекращении лечения или после снижения дозы

Такие состояния возникают чаще всего при лекарственной политерапии (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

— гипераммониемия, протекающая с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующая дополнительных анализов

— головная боль

— появление желудочно-кишечных расстройств в начале лечения (тошнота, рвота, боли в желудке, понос), которые, обычно, разрешаются через несколько дней без отмены препарата

— временное и (или) дозозависимое выпадение волос

— кожные реакции, такие как экзантематозная сыпь

— синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)

— увеличение массы тела, которое является фактором риска для синдрома поликистозных яичников — необходим тщательный мониторинг массы тела больных

— отек Квинке, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (синдром ЛСЭСС) или синдром повышенной чувствительности

— заболевания печени

— аменорея, нарушения менструального цикла

Часто

Иногда

— атаксия

Редко

— обратимый синдром Паркинсона

Очень редко

— когнитивные нарушения с подспудным и прогрессивным началом, которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции и обратимы через несколько недель или месяцев после отмены лечения

— панкреатит, требующий преждевременного прекращения лечения, иногда возможен летальный исход

— энурез и недержание мочи

— гипонатриемия

— периферические отёки в нетяжёлой форме

В исключительных случаях

— обратимое и необратимое снижение слуха

— синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема

— поражение почек

Противопоказания

— повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

— острый и хронический гепатит

— случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственными препаратами

— печеночная порфирия

— комбинированный прием с мефлохином

— комбинированный прием со зверобоем

— детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение препаратов, провоцирующих судороги, или препаратов, снижающих порог возбудимости головного мозга, должно быть принято во внимание со всей серьезностью ввиду тяжести потенциальной опасности. К ним относятся большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупропион и трамадол.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин (противомалярийное средство) усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызвать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут возникать эпилептические припадки.

Зверобой вызывает опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и ее терапевтической эффективности.

Нерекомендуемые комбинации

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций (синдром Лайелла).

Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме крови (его метаболизм замедляется вальпроатом натрия). Если комбинация окажется необходимой, требуется тщательный клинический мониторинг.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: Депакин Хроно вызывает повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, возможно снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате стимуляции карбамазепином печёночного метаболизма. Рекомендуется клинический мониторинг, определение плазменных концентраций и при необходимости коррекция доз обоих антиконвульсантов.

Фелбамат вызывает повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, опасность передозировки. Необходим клинический контроль и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозировки Депакина Хроно в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.

Поэтому рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала при появлении признаков сонливости. При необходимости определяют уровень обоих препаратов в плазме в крови.

Фенитоин (и по экстраполяции — фосфенитоин): изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, риск снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови в результате усиления фенитоином её метаболизма в печени. Поэтому рекомендуется проведение клинического мониторинга, измерение плазменных концентраций и корректирование доз обоих антиконвульсивных средств.

Топирамат: опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, связываемых, как правило, с вальпроевой кислотой, при назначении ее одновременно с топираматом. Необходимо усиление клинического и лабора-торного контроля аммониемии в начале лечения в случае появления указывающих на нее симптомов.

Рифампицин: риск припадков вследствие усиленного печёночного метаболизма вальпроата под воздействием рифампицина. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг, возможна коррекция дозы антиконвульсивного препарата во время лечения рифампицином и после его отмены.

Зидовудин: опасность усиления нежелательных реакций на зидовудин, в частности гематологических эффектов, вследствие снижения метаболизма под воздействием вальпроевой кислоты. Необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. Картину крови для выявления анемии следует проверять в течении первых двух месяцев применения комбинации.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (для перорального и, по экстраполяции, инъекционного введения):

риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови (вальпроевая кислота подавляет его метаболизм).

Прочие формы взаимодействия

Особые указания

В редких случаях (независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии) после приема противоэпилептического препарата возможно учащение припадков или развитие нового типа приступов. Это может быть результатом фармакокинетического взаимодействия двух и более противоэпилептических препаратов, используемых одновременно, проявлением токсичности (вследствие нарушения функции печени или энцефалопатии) или передозировки.

Поскольку в организме этот лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, дивальпроат, вальпромид).

Нарушения функции печени

Условия возникновения: имеются исключительные случаи поражения печени с тяжелым, а иногда и летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и (или) врождённым нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, во время политерапии противоэпилептическими средствами.

— во-первых, неспецифические системные признаки, как правило, с внезапным появлением, такие как астения, анорексия, упадок сил, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болями в животе

— во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на точное соблюдение лечения.

Рекомендуется информировать больного или его семью, если это ребёнок, о том, что им следует срочно обращаться к врачу в случае развития клинической картины такого типа. Кроме физикального обследования следует незамедлительно провести лабораторный анализ функции печени.

Выявление: в течение первых 6 месяцев лечения необходим периодический контроль функции печени.

Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза и, в частности, протромбиновое время (ПВ). При подтверждении патологически низких показателей ПВ, особенно, если имеют место и другие отклонения от нормы в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина, повышение активности трансаминаз), требуется прекратить лечение (и в качестве меры предосторожности прекратить лечение производными салицилата, если таковые назначаются одновременно, поскольку их метаболизм осуществляется тем же путём).

Панкреатит

Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Панкреатит может наблюдаться независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста подвержены риску в высшей степени.

Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне политерапии противоэпилептическими средствами.

Риск смертельного исхода выше при панкреатите на фоне печёночной недостаточности.

При появлении острой боли в животе, тошноты, рвоты и/или анорексии следует учитывать возможность развития панкреатита в случае повышения уровней ферментов поджелудочной железы лечение следует отменить и назначить другое необходимое лечение.

Риск суицида

Суицидные мысли и поведение отмечались у больных, лечащихся противоэпилептическими средствами по некоторым показаниям. Мета-анализ данных, полученных в рандомизированных, плацебо контролированных клинических исследованиях противоэпилептических средств, тоже показал небольшое увеличение риска суицидных мыслей и поведения. Причины этого риска неизвестны, имеющиеся данные не позволяют исключить повышение риска в связи с применением вальпроата.

Следовательно, необходим тщательный мониторинг признаков суицидных мыслей и поведения у больных, может потребоваться соответствующее лечение. Больным (и людям, ухаживающим за ними) следует обращаться за медицинской помощью, если имеют место суицидные мысли и поведение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином не рекомендовано.

Меры предосторожности при использовании

Перед началом лечения следует проводить лабораторный анализ функции печени, затем, в течение первых 6 месяцев периодически повторять, особенно, у больных группы риска.

Как и в случаях с большинством противоэпилептических средств, можно наблюдать изолированное, временное и умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов, особенно в начале лечения.

В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбинового времени) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку анализы повторяют в зависимости от полученных результатов.

Перед началом лечения, а также перед любой хирургической операцией и в случаях гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется сделать анализ крови (общий анализ крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови).

Избегайте одновременного назначения детям производных салицилата вследствие возможной гепатотоксичности и риска кровотечений.

При почечной недостаточности следует учитывать повышение концентраций вальпроевой кислоты в крови и в связи с этим необходимо снизить дозу.

Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла приём этого препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

У детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных расстройств неясной этиологии (анорексия, рвота, случаи цитолиза) с эпизодами летаргии или комой, задержкой умственного развития или со случаями смерти новорожденного ребёнка или младенца в семейном анамнезе прежде, чем начать лечение вальпроатом, необходимо провести обследование метаболизма, в частности, наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.

Несмотря на признание того, что этот лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, у больных с системной красной волчанкой следует взвешивать соотношение пользы и риска.

Приступая к лечению, следует информировать больного о возможной прибавке в весе и о соответствующих мерах, главным образом, диетических, которые ему надлежит принять для сведения такого эффекта к минимуму. Также следует исключить беременность у женщин детородного возраста и применять эффективную контрацепцию прежде, чем начать лечение.

Беременность

Не рекомендуется приём Депакина Хроно во время беременности, а также женщинами детородного возраста, не применяющими эффективной контрацепции.

Риск пороков развития, вызванных вальпроатом, в 3-4 раза выше у беременных женщин, принимающих этот лекарственный препарат, чем риск, обнаруженный в общей популяции, который составляет 3%. Чаще всего наблюдаемые пороки развития представляют собой дефекты закрытия нервной трубки (примерно, 2-3%), дисморфии лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, пороки развития почек и мочевыводящих путей и деформацию конечностей.

Дозы, превышающие 1000 мг/день, и комбинирование с другими противосудорожными препаратами являются важными факторами риска формирования пороков развития у плода.

Современные эпидемиологические данные не указывают на снижение общего коэффициента умственного развития детей при экспозиции вальпроатом натрия in utero.

Однако, у таких детей описано некоторое снижение вербальных способностей и /или более частое обращение к логопедам или за дополнительными занятиями. Кроме того, несколько случаев аутизма и связанных с ним нарушений зарегистрировано у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения или опровержения этих результатов.

При планировании беременности

Если планируется беременность, следует непременно решить вопрос о применении других лечебных препаратов.

Если применение вальпроата натрия неизбежно (т.е. отсутствует другая альтернатива), рекомендуется назначить минимальную эффективную суточную дозу. Следует применять лекарственные формы пролонгированного высвобождения или же — если это невозможно — распределить суточную дозу на несколько приёмов. Это необходимо для того, чтобы избежать пиков максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови.

В настоящее время нет данных подтверждающих эффективность дополнительного приёма фолиевой кислоты женщинами, подвергающимися экспозиции вальпроатом натрия во время беременности. Однако, учитывая её благоприятное действие при других состояниях, можно предложить дополнительный приём фолиевой кислоты в дозе 5 мг/день за 1 месяц до зачатия и в течение 2 месяцев после него. Обследование, направленное на выявление пороков развития, должно быть одинаковым для всех, независимо от того, принимает ли беременная женщина фолиевую кислоту или нет.

Во время беременности:

Если выбор другого препарата абсолютно невозможен, и нужно продолжать лечение вальпроатом натрия, рекомендуется назначать минимальную действенную дозу. Следует избегать по возможности назначения доз, превышающих 1000 мг/день. Независимо от приёма фолиевой кислоты, обследование на наличие пороков развития у плода необходимо для всех беременных.

Перед родами следует сделать коагулограмму, в частности, число тромбоцитов, уровень фибриногена и время свёртывания крови (активированное парциальное тромбопластиновое время, АПТВ).

Новорожденные

Депакин Хроно может вызывать развитие геморрагического синдрома у новорожденных, не связанного с дефицитом витамина К.

Нормальные показатели гемостаза матери не исключают возможность патологии у новорожденного. Следовательно, у новорожденного следует определять число тромбоцитов, уровень фибриногена и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У новорожденных также зарегистрированы случаи гипогликемии в первую неделю жизни.

Лактация

Вальпроат выделяется с грудным молоком в небольшом количестве. Однако, в связи с данными о сниженных вербальных способностях у детей младшего возраста следует советовать больным отказаться от грудного вскармливания.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациента следует предупредить об опасности возникновения сонливости, осо-бенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакина Хроно с препаратами, способными усиливать сонливость.

Передозировка

Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхател

• широким спектром терапевтической активности (воздействием на самые разные типы приступов);
• возможностью применения в различных возрастных группах;
• линейной и предсказуемой фармакокинетикой;
• отсутствием аутоиндукции ферментов печени;
• возможностью быстрого и простого увеличения дозы;
• отсутствием жизнеугрожающих побочных эффектов; минимальным количеством серьезных побочных эффектов;
• отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции;
• отсутствием феномена толерантности («привыкания») и низким риском аггравации эпилептических приступов;
• широким выбором лекарственных форм (сироп, таблетки, таблетки пролонгированного действия, раствор для в/в введения);
• доступной ценой.
К сожалению, «идеального» для всех форм эпилепсии и для всех пациентов с эпилепсией антиэпилептического препарата пока нет. Не исключено, что для каждой формы эпилепсии необходим свой особый АЭП, так как эпилепсии – гетерогенные состояния предположительно с разными механизмами эпилептогенеза. Поэтому количество препаратов, используемых для лечения эпилепсии, значительно возросло в течение последних 10 лет и продолжает увеличиваться быстрыми темпами. В настоящее время существует достаточно широкий выбор АЭП с самыми разными механизмами действия. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как «необходимые» следующие 6 антиэпилептических препаратов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Согласно ВОЗ, необходимыми являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции (в данном случае это популяция больных эпилепсией).
Несмотря на большое количество АЭП, невролог в ежедневной практике пользуется, как правило, 3–4 препаратами. Первые два относятся к традиционным АЭП и называются «золотым стандартом» лечения эпилепсии. Это карбамазепин и вальпроат (соль вальпроевой кислоты). В европейской литературе по эпилептологии эти препараты называются «антиэпилептическими препаратами первой очереди выбора». В американской традиции к карбамазепину и вальпроату добавляется фенитоин. Безусловно, определение термина «АЭП первой очереди выбора» зависит от национальных предпочтений и от доступности препарата в той или иной стране. Кроме того, выбор приоритетных препаратов может изменяться и в связи с внедрением в практику новых АЭП.
Вальпроат натрия (оригинальный препарат – Депакин, фармацевтическая компания «Санофи Авентис», Франция) используется в лечении эпилепсии в течение 37 лет. За это время были тщательно изучены различные аспекты его фармакокинетики, эффективности и переносимости. Далее рассматривается, насколько Депакин соответствует тому «идеальному» препарату, который мы хотели бы иметь в своем распоряжении для лечения эпилепсии.
Эффективность при разных типах приступов и разных эпилептических синдромах
Возможно, что вальпроат натрия демонстрирует самый широкий спектр антиэпилептической активности из всех известных АЭП, так как он, в сущности, эффективен при всех типах приступов, вне зависимости от формы эпилепсии. Доказана его эффективность при самых разных типах генерализованных эпилептических приступов – тонико–клонических, миоклониях, абсансах, эпилептических спазмах, генерализованных тонических и атонических приступах. Он является препаратом первой очереди выбора в лечении большинства идиопатических и симптоматических генерализованных эпилепсий . Эффективность вальпроата считается непревзойденной в лечении идиопатических генерализованных эпилепсий . Препарат позволяет избавиться от разных типов приступов, наблюдающихся при юношеской миоклонической эпилепсии (миоклоний, генерализованных тонико–клонических приступов и абсансов), подавляющему большинству пациентов. Недавно опубликованное исследование Nikolson A. с соавт. (2004), включавшее большую популяцию больных идиопатической генерализованной эпилепсией, показало преимущественную эффективность вальпроата по сравнению с топираматом и ламотриджином . У пациентов с детской абсансной эпилепсией при применении вальпроата удается добиться ремиссии в 80% всех случаев . Вальпроат широко используется в лечении атипичных абсансов, тонических, атонических и миоклонических приступов, ассоциированных с криптогенными и симптоматическими генерализованными эпилепсиями. Применяется при синдроме Леннокса–Гасто и в лечении синдрома Веста, прогрессирующих миоклонус–эпилепсиях .
Вальпроат натрия эффективен в лечении фокальных приступов различной локализации, возможно, незначительно уступая в эффективности карбамазепину . Известно, что в лечении парциальной эпилепсии, как правило, карбамазепин является препаратом первой очереди выбора. В то же время существует целый ряд рандомизированных исследований, показывающих, что вальпроат натрия эффективен и при парциальной эпилепсии, его эффективность сравнима с эффективностью карбамазепина . Например, исследование по сравнительной эффективности и переносимости различных АЭП в лечении парциальной эпилепсии продемонстрировало сходную эффективность вальпроата и карбамазепина и несколько лучшую переносимость вальпроата . Аналогичные результаты были получены М. de Silva с соавт. (1996) в педиатрической популяции больных парциальной эпилепсией . Недавнее исследование, проведенное Kuncikova M. and the VIPe Study Group, максимально приближенное к ежедневной клинической практике, показало, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносим в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых . Уровень ремиссий достигал 84% у детей и 73% у взрослых и был сходным при разных типах эпилептических приступов, различной этиологии эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Кроме этого, отмечался высокий уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через какое–то время); он достигал 90% через 6 месяцев лечения. Только 2% пациентов прекратили участие в исследовании из–за появления побочных эффектов. На основании полученных результатов исследователи делают вывод о том, что вальпроат натрия может быть препаратом первой очереди выбора в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых.
Следует упомянуть о том, что четкой границы между фокальными и генерализованными эпилепсиями не существует. Хорошо известны такие факты, как наличие фокальных приступов в структуре генерализованных эпилепсий, обнаружение фокальных изменений ЭЭГ при генерализованных эпилепсиях в 30–35% всех случаев, наличие фокальных структурных аномалий при идиопатических генерализованных эпилепсиях, а также ведущая роль лобных долей в патогенезе такой формы эпилепсии, как юношеская миоклоническая. С другой стороны, и фокальные эпилептические приступы могут сопровождаться вторично–генерализованными эпилептическими разрядами на ЭЭГ. Это явление носит название вторичной билатеральной синхронизации. Вторичная билатеральная синхронизация (secondary bilateral synchronization – англ.) – энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов (реже – медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк–волновой активности, распространенной на оба полушария. Развитие вторичной билатеральной синхронизации приводит к аггравации течения эпилепсии с увеличением общего числа приступов и появлением новых, ранее не характерных для пациента, типов приступа. Приступы, ассоциированные с вторичной билатеральной синхронизацией, являются потенциально инвалидизирующими, так как многие из них приводят к падению пациентов. E. Perrucca с соавт. и другие исследователи советуют не назначать или назначать с большой осторожностью карбамазепин при наличии вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, несмотря на то, что точные механизмы аггравации эпилепсии в данном случае не известны . Если вторичная билатеральная синхронизация возникает на фоне введения карбамазепина и приводит к аггравации течения эпилепсии, карбамазепин должен быть отменен. У пациента с фокальной эпилепсией с вторичной билатеральной синхронизацией препаратами выбора являются вальпроат, этосуксимид, ламотриджин, топирамат в монотерапии или в различных комбинациях. Условно говоря, мы лечим эти фокальные эпилепсии так же, как и генерализованные (теми же препаратами).
У детей первых трех лет жизни без проведения видеоЭЭГ–мониторинга сложно отличить фокальные приступы от генерализованных (клинически они очень похожи). У значительного числа детей точная диагностика формы эпилепсии невозможна на ранних этапах обследования, а иногда и позже, даже несмотря на применение самых сложных диагностических методов. Кроме того, именно для детского возраста характерно чрезвычайное разнообразие эпилептических синдромов, границы между ними иногда бывают стертыми, одни синдромы могут эволюционировать в другие и т.д. В таких клинических ситуациях рекомендуется назначение АЭП, эффективных при широком спектре состояний и обладающих низким потенциальным риском аггравации приступов, то есть вальпроата.
Отдельным показанием к применению вальпроата является наличие у ребенка эпилептического статуса. В нашей стране отсутствует большинство препаратов, которые используются во всем мире для купирования эпилептического статуса (нет лекарственных форм для внутривенного введения таких препаратов, как фенобарбитал и фенитоин). По сути, единственный препарат, которым располагают отечественные неврологи и реаниматологи – это бензодиазепин для внутривенных инъекций. Появление и распространение в нашей стране инъекционной формы Депакина существенно облегчило борьбу с эпилептическим статусом, в том числе и у детей. Считается, что инъекционный Депакин эффективен примерно в 70–80% всех случаев эпилептического статуса, нечувствительного к бензодиазепину .
Возможно, что широта терапевтического спектра вальпроата натрия обусловлена множественными механизмами действия вальпроевой кислоты. По словам E. Perucca, «евальпроевая кислота должна считаться не только ГАМК–ергическим препаратом, но веществом с разными и сложными механизмами действия» . E. Perucca перечисляет следующие механизмы действия вальпроевой кислоты:
• увеличивает синтез и выделение ГАМК, тем самым, потенцируя ГАМК–ергическую передачу в отдельных зонах головного мозга;
• уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, b–гидроксимасляной кислоты и ослабляет возбуждение нейронов, обусловленное активацией N–метилD–аспартат (NMDA) рецепторов глютамата;
• оказывает прямое влияние на возбуждение мембран, включая блокаду вольтаж–зависимых натриевых каналов;
• модулирует дофаминергическую и серотонинергическую передачу (этот механизм используется для обеспечения эффективности препарата при психиатрических расстройствах и других неврологических нарушениях, помимо эпилепсии).
Применение препарата
в различных возрастных группах
Вальпроат эффективен во всех возрастных группах: от детей раннего возраста до пожилых пациентов с эпилепсией. У детей существуют свои особенности метаболизма лекарственных препаратов, в том числе АЭП. Уровень метаболизма у детей раннего возраста выше, чем у взрослых за счет более высокой активности ферментов печени. Поэтому в детском возрасте возможно применение более высоких дозировок АЭП (в частности, возможно использование дозировок вальпроата более 30–40 мг на кг веса в сутки).
Особенности фармакокинетики
и фармакодинамики
вальпроата натрия
Препарат обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой (терапевтическая концентрация в крови увеличивается прямо пропорционально при увеличении дозы препарата). Хорошо и быстро абсорбируется после орального применения. Максимальная концентрация препарата в крови при применении капсул, таблеток без специальной оболочки и сиропа достигается через 1–3 часа. Если таблетки окружены специальной оболочкой, которая растворяется в кишечнике, то максимальная концентрация достигается через 3–5 часов.
Вальпроат натрия – АЭП, широко применяемый в политерапии эпилепсии. На основании данных экспериментальных и клинических исследований предполагается, что вальпроат обладает синергичным действием по отношению к ламотриджину . Комбинация вальпроата с ламотриджином часто используется в лечении как генерализованных, так и фокальных эпилепсий у детей. Доказана преимущественная эффективность комбинации вальпроата натрия с этосуксимидом в лечении абсансных эпилепсий . В целом вальпроат натрия не ускоряет собственный метаболизм и метаболизм других антиэпилептических препаратов, тем самым не приводит к развитию токсических эффектов или снижению терапевтического эффекта. Однако при применении комбинаций препаратов всегда следует помнить об их взаимодействии. Несмотря на то, что вальпроат не индуцирует ферменты печени, он может влиять на концентрацию других препаратов в крови пациентов. Как правило, вальпроат несколько увеличивает концентрацию карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, топирамата, фенитоина и фенобарбитала. В свою очередь, ферментоиндуцирующие препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) снижают концентрацию вальпроата при совместном применении.
Возможность быстрого достижения терапевтической дозы является существенным преимуществом вальпроата натрия по сравнению с рядом других АЭП. Стартовая доза вальпроата (10 мг на кг веса в сутки), по сути, является минимальной эффективной дозой, на которой уже возможно уменьшение числа эпилептических приступов. Поддерживающей суточной дозы можно достичь через 5–10 дней. Как правило, она будет равна 20–30 мг на кг веса в сутки, у некоторых детей применяются и более высокие дозы, но это уже требует контроля концентрации препарата в сыворотке крови пациента.
Переносимость препарата. Считается, что вальпроат обладает благоприятным профилем переносимости . Его побочные эффекты хорошо изучены и документированы. Описаны две наиболее важные идиосинкразии при приеме вальпроата: панкреатит и печеночная недостаточность. Острый панкреатит редко приводит к летальному исходу, и тяжелой клинической ситуации можно избежать, если отменить препарат при развитии симптомов панкреатита (острые боли в животе, рвота, повышение активности диастазы мочи и амилазы крови). Что касается печеночной недостаточности, то она развивается у одного из 20000 пациентов, принимающих вальпроат. Летальных исходов при возникновении гепатотоксичности удается избежать, если знать факторы риска ее развития и быстро отменить препарат при возникновении симптомов. Родители пациента, которому впервые назначается вальпроат, должны немедленно обратиться к врачу, если у ребенка возникают апатия, сонливость, анорексия, рвота и увеличение числа приступов. Кроме быстрой отмены препарата, рекомендуется внутривенное введение L–карнитина. К группе риска относятся дети в возрасте до двух лет, особенно получающие политерапию АЭП, страдающие умственной отсталостью и наличием определенных врожденных нарушений обмена веществ (митохондриальных энцефаломиопатий, при которых нарушен обмен карнитина). В эту же группу риска входят дети, у которых уже есть заболевание печени или повышена активность печеночных ферментов.
Наиболее частыми хроническими побочными эффектами считаются желудочно–кишечные (тошнота, рвота, диспепсия). Использование таблеток со специальной кишечно–растворимой оболочкой или с контролируемым высвобождением активного вещества позволяет существенно уменьшить частоту этих побочных эффектов. Относительно часты такие побочные эффекты, как прибавка в весе, тремор, дисменорея и транзиторное выпадение волос. Частота развития прибавки в весе составляет около 15% . Как правило, диетические ограничения не приводят к нормализации веса. Так как эффект прибавки в весе является дозозависимым, то целесообразно применять минимально эффективные дозы с целью предотвращения его развития. Аллопеция может отмечаться у 12% всех пациентов, получающих препарат, является дозозависимой (исчезает при уменьшении дозы) или может пройти спонтанно, несмотря на продолжение лечения. Данные по возможности развития поликистоза яичников на фоне приема вальпроатов и частоте встречаемости этого осложнения чрезвычайно противоречивы, так как есть исследования, демонстрирующие высокую частоту этой патологии в популяции девушек и женщин, больных эпилепсией, независимо от применяемых АЭП . Тромбоцитопения является дозозависимым побочным эффектом, часто обратимым при уменьшении дозы препарата, и редко служит поводом для отмены препарата. Как правило, не приводит к каким–либо клиническим проявлениям, если число тромбоцитов не ниже 100000/мкл. Тщательный мониторинг за числом тромбоцитов показан при числе тромбоцитов менее 80000/мкл. По мнению экспертов–эпилептологов, вопрос об отмене препарата стоит в том случае, если тромбоцитопения приводит к появлению других симптомов – нарушениям свертывающей системы или образованию геморрагий на коже и слизистых .
Отдельной проблемой в изучении побочных эффектов АЭП является их влияние на познавательные функции (скорость психомоторных реакций, память и внимание). Особенно актуальна эта проблема в лечении эпилепсии у детей. Считается, что, если негативное воздействие АЭП на когнитивные функции отмечается у ребенка, то это может существенно нарушать его обучение, то есть снижать качество жизни. Не исключено, что длительное существование негативного влияния АЭП у детей может приводить к суммированию и нарастанию познавательных нарушений. Большинством исследователей признается, что у детей наименее негативным действием на познавательные функции обладают вальпроат и ламотриджин (в последнее время к этим двум препаратам добавляют и леветирацетам).
Риск аггравации эпилептических приступов. В последнее время стало очевидным, что АЭП потенциально могут аггравировать (ухудшать) течение эпилепсии (табл. 1).
Хорошо известно, что вальпроат натрия является АЭП с низким риском аггравации эпилептических приступов. Учитывая важность безопасного применения АЭП, E. Hirsh и P. Genton изучили всю доступную литературу по аггравации приступов вальпроатом . Ими были проанализированы 20 публикаций, посвященных 99 клиническим случаям. Авторы делают вывод о том, что, учитывая общее количество пациентов в мире, получающих вальпроаты, аггравирующий потенциал этого препарата можно считать низким. Все состояния и условия, при которых вальпроат может вызвать ухудшение течения эпилепсии, хорошо известны и их можно избежать (например, ситуация передозировки препарата). Длительный клинический опыт применения вальпроатов подтверждает выводы, основанные на изучении публикаций. Низкий риск аггравации подчеркивает целесообразность использования вальпроата у широкого спектра детей, больных эпилепсией.
Еще одной проблемой, возникающей при длительном применении АЭП, является развитие привыкания к препарату (толерантности), в результате чего снижается первоначально высокая эффективность препарата. В клинической практике феномен толерантности приводит к тому, что у пациента, находящегося в ремиссии, в какое–то время на фоне неизменной дозы препарата возникает рецидив эпилептических приступов. Рецидив неизбежно влечет за собой увеличение дозы препарата, а через какое–то время в результате привыкания эффект от повышения дозы снова исчезает. Но бесконечное повышение дозы АЭП невозможно, поэтому пациентов часто переводят на другой препарат. Наиболее выражен феномен привыкания для такой группы АЭП, как бензодиазепины. Отчасти именно по этой причине бензодиазепины редко используются в хроническом лечении эпилепсии. Привыкание в разной степени свойственно и другим АЭП. В экспериментальных моделях эпилепсии показано, что из всех АЭП наименьшее привыкание развивается именно к вальпроату . С этим связан и высокий уровень удержания пациентов с эпилепсией на вальпроате (см. выше).
Разнообразие лекарственных форм
В России именно вальпроат является АЭП с наиболее широким выбором лекарственных форм. Он выпускается в виде сиропа, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой (Депакин энтерик), таблеток пролонгированного действия (Депакин хроно), раствора для в/в введения.
Детям раннего возраста, а также тем детям, которые имеют нарушения глотания, возможно назначение антиконвульсантов в виде сиропа. Однако длительное применение жидких форм подразумевает многократный прием препарата в течение суток. Следует принимать во внимание, что многократные приемы препарата осложняют процесс терапии для больного. Этого следует избегать, если наш пациент без особых трудностей может глотать таблетки. Одним из наиболее рациональных и эффективных подходов является применение препаратов пролонгированного действия или так называемых препаратов с контролируемым высвобождением. В торговых названиях данные препараты обозначаются, как «ретард» или «хроно» (Депакин хроно).
Применение препаратов пролонгированного действия позволяет:
• избежать выраженных колебаний концентраций в крови;
• уменьшить число приемов в сутки;
• уменьшить вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов;
• применять более высокие дозы препарата.
Более высокая терапевтическая эффективность вальпроата натрия пролонгированного действия в сравнении с обычными формами выпуска продемонстрирована в целом ряде исследований . Иногда перевод пациента с обычной формы препарата на пролонгированную форму и без наращивания дозы дает отчетливый положительный клинический эффект. В то время как обычный препарат должен приниматься 3 раза в сутки, препарат пролонгированного действия может быть использован один или два раза в сутки. Безусловно, уменьшение кратности приема препарата упрощает прием препарата для пациента и улучшает качество его жизни. Поэтому с самого начала терапии предпочтение должно отдаваться лекарственным формам с контролируемым высвобождением.
Выше уже говорилось о том, насколько важным для оказания неотложной помощи было появление инъекционной формы вальпроата. В ближайшее время в России станет доступной еще одна лекарственная форма вальпроата натрия – Хроносфера (Chronosphere®). Это порошок без запаха и с нейтральным вкусом (в отличие от сиропа), состоящий из микрочастиц (микросфер), который, как и Депакин хроно, гарантирует контролируемое высвобождение препарата, то есть может применяться 1–2 раза в сутки. Хроносфера предназначена для детей до 6–летнего возраста. Порошок можно растворять в холодных напитках и негорячей еде, делением же порошка можно обеспечить более тщательный подбор дозы препарата.
Таким образом, вальпроат натрия является одним из основных АЭП, применяемых у детей с эпилепсией. Вальпроат может помочь ребенку любого возраста и с любым эпилептическим синдромом, если врач хорошо знает побочные эффекты препарата и умеет избегать их возникновения. Залогом успешного применения вальпроата является и его низкая цена по сравнению с ценой более новых АЭП (особенно принимая во внимание тот факт, что повышение цены не всегда гарантирует увеличение эффективности). Таким образом, несмотря на многолетний опыт использования препарата, а скорее всего, именно благодаря этому опыту, вальпроат продолжает оставаться «золотым стандартом» в лечении эпилепсии у детей.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *