Телархе у девочек

Что такое изолированное телархе? Памятка пациента

Изолированное телархе — преждевременное, начавшееся до периода полового созревания, доброкачественное увеличение в размерах молочных желез у девочки.

Сборник клинических рекомендаций Минздраваскачать / открыть >>

При этом телархе носит строго изолированный характер, то есть не сочетается с другими признаками преждевременного полового развития (оволосением, появлением менструаций).

Главное в статье:

• Причины и клинические проявления
• Диагностика изолированного телархе
• Лечение заболевания

Связано это с тем, что ИТ является одной из разновидностей не зависящего от гормона гонадолиберина преждевременного полового развития (поэтому ИТ также называют ложным или периферическим преждевременным созреванием).

Исследователи утверждают, что частота ИТ в последние годы растет.

Справка для врача: изолированный телархе в МКБ-10 имеет код Е30.8 и относится к другим нарушениям полового созревания.

✔ Международный классификатор болезней 10-го пересмотра, краткая версия в Системе Консилиум

Причины

ИТ может быть как двусторонним, так односторонним. Чаще всего возникает в возрасте до 3 лет или в 5-6 лет.

Считается, что до 1% девочек в возрасте до трех лет хотя бы раз сталкивались с транзиторным (проходящим самостоятельно), при этом частота такого состояния несколько выше у девочек, имевших при рождении низкий вес, а также родившихся раньше срока.

Молочные железы являются органами-мишенями для гормональных воздействий, поэтому на любой, даже минимальный гормональный дисбаланс они могут реагировать изменением структуры и объема железистой ткани.

При этом эстроген-чувствительные рецепторы в ткани молочных желез закладываются уже во время беременности (в третьем триместре), а прогестерон-чувствительные — на втором-третьем месяце жизни.

Так называемый гормональный криз, который возникает у 80-90% новорожденных обоего пола и проявляется увеличением и нагрубанием молочных (у мальчиков — грудных) желез, выделением из сосков молозива, связан с реакцией эстрогеновых рецепторов на гормон матери младенца.

Эти явления у большинства новорожденных проходят самостоятельно, и в течение 2-3 недель молочные железы возвращаются к своим нормальным размерам, выделения из сосков прекращаются.

До некоторых младенцев (до 2% от всех новорожденных с явлениями гормонального криза) увеличение молочных желез сохраняется до возраста 6-10 месяцев.

Причиной может быть транзиторное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона в крови ребенка, связанное с незрелостью эндокринных желез и естественной в раннем возрасте несогласованностью их работы.

Выделяют:

• заболевания яичников (опухоли, фолликулярные кисты);
• гипофункцию щитовидной железы;
• опухоли, вырабатывающие эстрогены;
• попадание эстрогенов и эстрогеноподобных веществ в организм ребенка извне (фитоэстрогены в составе лекарственных препаратов, гормональные добавки и стимуляторы роста в мясных продуктах);
• наследственные факторы.

• В статье вы найдете только несколько готовых образцов и шаблонов. В Системе «Консилиум» их более 5000.

Успеете скачать всё, что нужно, по демодоступу за 3 дня?

Активировать

Лечение изолированного телархе

В большинстве случаев изолированный телархе не требует специальной гормональной терапии.

Со временем происходит обратное развитие увеличенных молочных желез и они возвращаются к своим нормальным размерам.

Согласно современных клинических рекомендаций, методики гормонального лечения ИТ свою целесообразность, как правило, не оправдывают за исключением ИТ, развившемся на фоне гормон-продуцирующих опухолей яичников.

В том случае, когда ИТ является следствием опухоли или фолликулярной кисты яичника, может быть показано хирургическое удаление опухоли или вылущивание кисты с последующим ушиванием ткани яичника.

Местное лечение ИТ компрессами, мазями, как правило, малоэффективно, более того, применение мазей не рекомендуется во избежание дополнительного механического раздражения молочных желез.

В том случае, если ИТ возникло в связи с приемом ребенком тех или иных препаратов с эстрогенами и подобным им соединениями (в том числе, с фитоэстрогенами), такие препараты, возможно, следует исключить по согласованию с назначившим их врачом.

Диетотерапия при ИТ, как правило, не требуется, но в том случае, если есть веские основания предполагать, что провокатором состояния стали продукты с высоким содержанием гормонов роста (мясо, рыба, молочные продукты), такие продукты из рациона необходимо исключить.

Зачастую уже такие коррективы в рационе способствуют быстрому возвращению молочных желез к нормальным размерам.

Как сообщить пациенту об ошибке врача и не навредить клинике. В журнале «Заместитель главного врача» универсальный алгоритм и комплект документов.

Специальные рекомендации и прогноз

Прогноз при ИТ благоприятный: обычно увеличение молочных желез проходит самостоятельно без дополнительной терапии.

Рекомендуется регулярное наблюдение за ребенком, не реже одного раза в полгода, после инволюции молочных желез посещения врача могут быть реже, ежегодными, до наступления физиологического пубертата и на всем протяжении этого периода.

Кроме того, рекомендуется временная отсрочка профилактических прививок во время ИТ, до тех пор, пока не наступит уменьшения молочных желез.

Связана эта рекомендация с тем, что профилактические вакцинации могут спровоцировать усугубление состояния ребенка.

После инволюции желез все необходимые прививки делают с соблюдением интервалов между ними, обозначенных в календаре прививок.

В период изолированного телархе ребенок может заниматься спортом, однако важно исключить любые виды активности, которые могут спровоцировать дополнительное травмирование молочных желез и их переохлаждение — игры с мячом, посещение бассейна, гимнастику.

Преждевременное развитие молочных желез у девочек. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения

Молочные железы относятся к органам–мишеням для действия различных пептидных и стероидных гормонов, поэтому чутко реагируют на любое нарушение гормональных соотношений изменением объема и структуры .
Предполагают, что чувствительность молочных желез к гормональным влияниям появляется у всех млекопитающих с рождением , несмотря на то, что эстрогеновые рецепторы у особей обоего пола появляются в эпителии ткани молочной железы, начиная с третьего триместра беременности, а прогестероновые рецепторы – со 2–3 месяца после рождения .
С момента рождения молочная железа представляет собой матрикс, состоящий из фрагментов железисто–протокового комплекса, погруженного в зачаток стромально–жирового комплекса. При рождении система протоков сливается в общий синус, открывающийся на коже воронкообразным углублением. Пролиферация клеток мезенхимы, окружающей синус, приводит к образованию втянутого соска, а клеток кожного эпителия – ареолы. Исследования аутопсийного материала ткани молочных желез новорожденных показали большое разнообразие степени развития протоковой системы, варьирующее от простых слепо заканчивающихся структур до хорошо развитых ветвей с ацинусами. Отмеченные варианты строения соответствуют особенностям рецепторного взаимодействия эпителиальных клеток протоков с эстрогенами и эпидермальным фактором роста, а альвеолярного эпителия долек с пролактином и прогестероном материнского организма. В молочных железах с ацинусами и ветвящимися протоками, происходит развитие специализированной внутри– и междольковой стромы .
У 80–90% новорожденных девочек и ряда мальчиков молочные железы увеличиваются в размерах до Ма2–3 к 3–10–м суткам жизни, а из сосков начинает отделяться молозево вследствие бурной неонатальной секреции гипофизарных гормонов в период полового криза (ПРЛ, ТТГ, ГР, АКТГ) вне зависимости от структурных особенностей развития протоково–альвеолярного комплеса .
По мере того, как уровень гипофизарных гормонов возвращается к значениям тонической (базальной) их секреции, молочные железы у новорожденных постепенно уменьшаются в размерах до Ма1 по Таннеру. При пальпации тело молочной железы не превышает 1 см в диаметре и полностью скрывается под не выпуклым, а иногда втянутым околососковым кружком. На эхограммах молочные железы у новорожденных детей представлены образованиями продолговатой формы средней эхогенности без дифференциации отдельных структурных элементов, размеры которых в среднем составляют в длину 15 мм, в передне–заднем направлении 6 мм и в ширину 14 мм. При этом отчетливо видны поверхностные и глубокие листки поверхностной фасции, которые как бы «охватывают» молочную железу .
В большинстве случаев в течение 2–3 недель происходит спонтанное уменьшение молочных желез до их исходных размеров. У 1,5–2% младенцев увеличение молочных желез сохраняется до 3–6, а в ряде случаев до 8–10 месяцев жизни. У детей в возрасте 1–2 лет в молочных железах остаются только короткие мелкокалиберные протоковые структуры, оплетенные плотной стромой фибробластов. Аналогичная структура молочных желез сохраняется у детей обоих полов до периода полового созревания. Возобновление роста и развития молочных желез у девочек приходится на возраст 8–9 лет, поэтому до 8 лет ткань молочной железы за соском не пальпируется, отделяемое из сосков отсутствует.
При преждевременном телархе отмечается увеличение объема молочных желез, как правило, не превышающее 2 стадии развития (Ма2) по Таннеру. Для развития молочных желез у девочек с ПТ характерно более быстрое увеличение объема левой молочной железы.
Молочная железа на этой стадии развития представлена в основном клетками жировой ткани, пронизанной тонкой сетью стромальных элементов и большим количеством микрососудов и окружающих их нейронов. Именно поэтому усиление васкуляризации и отека, сопровождающее пролиферацию протоков, стромального и жирового комплекса, вызывает у девочек чувство распирания и боли (масталгия или мастодиния) в молочных железах. При ПТ у девочек, как правило, отсутствует развитие сосков, не появляется половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов .
ПТ у девочек в возрасте до 8 лет может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулезоклеточных опухолей яичников, врожденного и/или не­ле­ченного гипотиреоза (синдром Ван Вика–Громбаха), герминогенных опухолей, продуцирующих эстрогены, ХГ и гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами . ПТ возникает при синдроме Мак Кьюна–Олбрай­та–Брай­цева (МОБ), когда преждевременное половое созревание обусловлено не­управляемой активацией синтеза эстрогенов в результате врожденной мутации гена рецепторного белка (GSa–про­теина) .
В анамнезе девочек с ПТ, как правило, нет данных о грубой патологии антенатального и постнатального периодов жизни. Физическое развитие соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5–2 года и в дальнейшем не прогрессирует. В ряде случаев у девочек с ПТ имеются эпизодические всплески секреции ФСГ и эстрадиола на фоне допубертатного уровня ЛГ. Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов . У девочек с изолированным ПТ в 60–70% случаев в яичниках встречаются фолликулы, иногда достигающие размеров 0,5–1,5 см в диаметре. В гормональном статусе детей отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. На пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе характерно повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами . Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Преждевременное телархе не сопровождается ускорением физического развития, костный возраст, как правило, соответствует паспортному возрасту.
У девочек с ПТ возможен спонтанный регресс молочных желез в течение 1 года от момента их увеличения и дальнейшее половое развитие в соответствии с возрастными нормативами. Согласно данным Ю.А. Гур­ки­на, из 106 девочек с изолированным ПТ в ходе дальнейшего наблюдения у 71–й отмечен переход в нормальное половое созревание, у 22 – фиброзно–кис­тоз­ная болезнь, у 11 – полная форма преждевременного по­лового созревания и у 2 девочек – задержка полового созревания .
В современных международных рекомендациях отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при идиопатическом преждевременном телархе. Пред­ла­гается ежегодное наблюдение и временное воздержание от прививок у девочек с преждевременным телархе, учитывая возможность увеличения молочных желез после их выполнения .
Однако у многих девочек увеличение объема сопровождается болевыми ощущениями в молочных железах, вызывающими нарушение сна, повышенную возбудимость и развитие психопатических реакций.
На сегодняшний день в медицине все четче просматривается тенденция, заключающаяся в стремлении к разработке новых, более натуральных лекарственных средств, имеющих не меньшую эффективность в сочетании с гораздо большей безопасностью их применения. У девочек–подростков и у женщин репродуктивного периода при масталгии широко применяются фитопрепараты, содержащие компоненты экстрактов витекса священного (Vitex agnus castus). Согласно данным фармакологических и медицинских исследований плоды витекса священного обладают уникальной способностью взаимодействовать с Д2–допами­новыми рецепторами. Допаминэргический эффект компонентов, имеющих химическую структуру дитерпенов, заключается в дозозависимом торможении образования цАМФ лактотрофами передней доли гипофиза и благодаря этому в ингибировании синтеза пролактина. Пролактин совместно с эстрогенами и прогестероном контролирует весь процесс маммогенеза и формирование внутриорганных структур. Кроме того, фитопрепарат на основе Vitex agnus castus нормализует соотношение гонадотропных гормонов, в первую очередь уменьшает секрецию ФСГ. Благодаря комплексному влиянию на гипоталамо–гипофизарную систему, Vitex agnus castus способствует устранению гормонального дисбаланса, сужению протоков, снижению активности пролиферативных процессов, уменьшению образования соединительнотканого компонента.
В настоящее время в России имеется целый ряд фитопрепаратов, содержащих Vitex agnus castus. В их ряду заслуженное место занимает ЦиклодинонO и МастодинонO (Бионорика АГ). Фармацевтическая компания «Бионорика АГ» является лидером в области ис­следований и производства растительных препаратов на основе витекса священного в Германии. ЦиклодинонO – монопрепарат, содержащий только Vitex agnus castus, МастодинонO – комплексный фитопрепарат, в состав которого, помимо витекса священного, входят в гомеопатических разведениях экстракты фиалки альпийской, касатика разноцветного, стеблелиста василистниковидного, лилии тигровой, а также чилибуха игнация.
МастодинонO и ЦиклодинонO являются удачным достижением современной фитоинженерии – фитониринга, сочетающего в себе принципы фитотерапии с современными научными разработками. Именно поэтому фитопрепараты столь же эффективны, как и синтетические, но не имеют побочных эффектов. Оба указанных фитопрепарата в значительной мере уменьшают кровенаполнение и, следовательно, отек молочных желез, способствуют снижению болевого синдрома, обратному развитию дегенеративных изменений тканей молочных желез. При приеме препаратов пациентки отмечают улучшение самочувствия, эмоционального состояния и исчезновение дискомфорта .
Проблема масталгии у девочек с ПТ не менее актуальна, однако лечебные мероприятия не предусмотрены.
По просьбе и с осознанного согласия родителей у 20 маленьких девочек для устранения дискомфорта при ПТ был применен фитопрепарат ЦиклодинонO, содержащий плоды витекса священного, иначе называемого прутняком обыкновенным (Agni casti fructus), в каплях для перорального использования. В 100 граммах раствора содержится 0,192–0,288 г сухого экстракта плодов агнуса кастуса, соответствующего 2,4 г лекарственного растительного сырья.
При обследовании девочек применен детальный анализ анамнестических данных, проведено гормональное обследование с определением уровня ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, тироксина свободного, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, 17–ОП, ДГЭА–С, в том числе в условиях стимуляционных гормональных проб, УЗИ органов малого таза, щитовидной и молочных желез, по показаниям УЗИ внутренних органов, МРТ головного мозга с контрастированием. Всем девочкам проведена ЭЭГ и определен костный возраст.
Критериями включения в исследование явился возраст девочки до 8 лет, отсутствие эндокринной (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, ВДКГ) и суб– и декомпенсированной экстрагенитальной патологии. Критериями исключения – возраст 8 лет и старше, отказ от приема препарата, наличие побочных реакций, пороки развития, кисты и опухоли молочной железы.
Возраст девочек колебался от 2,5 до 6 лет. Кли­нико–анамнестические данные свидетельствовали об отсутствии наследственной отягощенности, патологии половых и эндокринных органов, как причины ПТ. В то же время комплексное обследование ЦНС (ЭЭГ, РЭГ и МРТ головного мозга) выявило у большинства пациенток (92%) изменения ЦНС функционального характера. У 12 девочек обнаружены психо–неврологические отклонения в виде повышенной нервной возбудимости, гипертонуса и нейроциркуляторной дистонии. Орга­ни­ческих заболеваний и опухолей головного мозга выявлено не было.
Данные антропометрии, эхографии матки, яичников и щитовидной железы свидетельствовали о соответствии их размеров и структуры возрасту. Биологический возраст по данным рентгенографии кистей рук (костный возраст) у всех обследованных девочек соответствовал календарному.
Визуально молочные железы были развиты без выраженной асимметрии и представляли собой конус без возвышения соска и его пигментации (стадия Ма2 по Таннеру), отделяемого из сосков не было. Пальпа­тор­но отмечалось выраженное нагрубание обеих мо­лочных желез. Более плотная ткань определялась непосредственно за ареолой в виде усеченного конуса.
При эхографии молочных желез обнаружены образования продолговатой формы средней эхогенности без дифференциации отдельных структурных элементов. Толщина ткани молочной железы колебалась от 3–4 до 5–7 мм.
Гормональное обследование позволило выявить превышение возрастного уровня ФСГ и ПРЛ при нормативе уровня остальных пептидных и стероидных гормонов. Уровень ПРЛ колебался от 477,8 до 728 мМЕ/л. Концентрация эстрадиола и тестостерона были ниже референсных показателей возрастных нормативов.
Полученные данные позволили обосновать назначение Циклодинона обследованным девочкам с ПТ. Нами была подобрана следующая дозировка препарата: дети в возрасте до 3 лет принимали по 5 капель на 15 мл воды, дети в возрасте до 7 лет – по 10 капель в сутки в течение 3 месяцев.
При визите в конце 3–го месяца лечения у 15 девочек отмечено уменьшение молочных желез до положенной по возрасту степени (Ма1 по Таннеру) и отсутствие болезненности – у всех 20 девочек. У 5 девочек размеры молочных желез уменьшились, но полного регресса не наблюдалось. Как оказалось, эти девочки на фоне лечения перенесли ОРВИ с гипертермией в течение 4–5 дней.
Гормональное обследование свидетельствовало о нормализации гонадотропной стимуляции при сохранении остальных гормональных параметров в исходных значениях.
Данные эхографии половых органов свидетельствовали об отсутствии отклонений размеров матки и яичников от возрастных нормативов. Молочные железы на эхограммах определялись слабо выраженным пластом ткани за ареолой, по структуре соответствующим стромально–жировому компоненту. У 15 девочек с регрессированными молочными железами толщина стромально–железистого пласта составила 1,5–3 мм, у остальных 5 юных пациенток – 4–5 мм. Признаков патологических образований в молочных железах выявлено не было, что позволило продолжить прием Циклодинона еще на 3 месяца в той же дозе с положительным эффектом.
На фоне применения Циклодинона вкусового дискомфорта, нежелательных и побочных реакций от приема спиртосодержащего раствора Циклодинона не отмечено ни в одном случае.
Таким образом, использование Циклодинона в каплях у девочек с преждевременным телархе свидетельствует о хорошей переносимости, отсутствии побочных реакций и выраженном лечебном эффекте плодов витекса священного для устранения преждевременного роста и болезненности молочных желез.
Литература
1. Гуркин Ю.А. Современный взгляд на лечение девочек и девушек, страдающих патологией молочных желез Научно–практический журнал Медицинская кафедра.– 3(7) .–т. 03, С. 90–97.
2. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. – М., «Колор Ит Студио»–2002, С. 1–232.
3. Заболотская Н.В., Заболотский В.С. Ультразвуковая маммография (учебный атлас). – М.: 2005.
4. Ильин А.Б., Бескровный С.В. Молочная железа орган репродуктивной системы женщины// Журнал акушерства и женских болезней.–2000.–т. XLIX,вып.2 –C.51–53.
5. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Внутренние половые органы: действие стероидных гормонов на органы–мишени. Репродуктивная эндокринология. Том 2: перевод с англ. М.: Медицина. – 1998. –С. 298–301.
6. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под ред. В.И.Кулакова. М.:2008.– 560 С.
7. Левенець С.О., Верхошанова О.Г., Перевозчиков В.В. Рівень пролактину та його корекція у дівчат із передчасним телархе// Здоровье женщины.– 2007.–1 (29).–С 134–139.
8. Озерова О.Е. Нормальные эхографические особенности структуры молочных желез в различные возрастные периоды, при беременности и лактации// ж. SonoAce–International.– N9.– 2001.–С.50–57.
9. Озерова О.Е. Особенности возрастной эхографической анатомии молочной железы (клиническая лекция) // Проблемы репродукции № 5 –2005 С.86–91.
10. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. Под редакцией Уваровой Е.В. «Триада –Х», М. 2004., С.135.
11. Bareille P., Azcona C., Stanhope R: Multiple neonatal endocrinopathies in MCCune–Albright syndrome/ J Pediatr Child Health 1999;35: 315–318.
12. Beatrice A. Howard and Barry A.Custerson. Human breast development.//J. of Mammary Gland Biology and Neoplasia.–2000.–Vol.5, №2P.119–137. 118
13. Cardiff R.D. and Wellings S.R. The comparative patology of human and mouse mammary glands.// J.Mammary Gland Biol. Neoplasia.–1999.–Vol. 4–P.105–122. 123.
14. Gruber C. J., Walter Tschugguel M.D., Schneeberger C., Ph.D., and Johannes C. Huber, M.D., Ph.D. Production and Action of Estrogens.//New England Journal of Medicine.–2002. Vol 346 № 5– Р.340–352. 145
15. Hiba J., Pozo E.D., Genazzani A.,Pustella E., Lancranjan I., Sidiropoulus D., and Gunti J. Hormonal mechanism of milk secretion in the newborn.//J. Clin. Endocrinol. Metab.–1977.–Vol.44–P.973–976. 147
16. Kaplowitz PB, Oberfield SE: Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States: implications for evaluation and treatment. Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Pediatrics 1999, 104(4 Pt 1): 936–41
16. Kelly P.A., Bachelot A., Kedzia C., Hennighausen L., Ormandy С.J., Kopchick J.J., and Binart N. The role of prolactin and growth hormone in mammary gland development.// Mol. Cell. Endocrinol.–2002.–Vol.197–P.127–131.
17. Laurence D.J., Monaghan P., and Gusterson B.A. The development of the normal human breast. //Oxf. Reu.Reprod.Biol.–1991.–Vol.13–P.149–174. вместо 200
18. Low LC, Wang Q: Gonadotropin independent precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 1998 Jul–Aug; 11(4): 497–507
19. Mastorakos G, Mitsiades NS, Doufas AG, Koutras DA: Hyperthyroidism in McCune–Albright syndrome with a review of thyroid abnormalities sixty years after the first report. Thyroid 1997 Jun; 7(3): 433–9.
20. Pediatric Endocrinology and Growth J.K.H.Wales et all.–2nd edition, 2003, p.41–85
21. Quigley CA, Pescovitz OH: Premature thelarche and precocious puberty. Curr Ther Endocrinol Metab 1997; 6: 7–13
22. Quigley CA, Pescovitz OH: Premature thelarche and precocious puberty. Curr Ther Endocrinol Metab 1997; 6: 7–13
23. R Stanhope, C.Traggiai. Precocious Puberty (Complete, Partial). Sultan C(ed): Pediatric and Adolescent Gynecology. Evidence–Based Clinical Practice. Endocr Dev. Basel, Karger, 2004, Vol.7. pp 57–65.
24. Russo J. and Russo I.H. Development of the human mammary gland. In Neville M.C. Daniel C.W. (ebs.) //The mammary gland: Development Regulation and Function, Plenum Press, New York.–1987.–P.67–93184
25. Shankar RR, Pescovitz OH. Precocious puberty. Adv Endocrinol Metab 1995;6:55–89.
26. Williams Textbook of Endocrinology P.Reed Larsen et all.– 10th edition, 2002, p.1170–1187.

Преждевременное половое развитие: причины, диагностика, лечение

Часть 2. Начало статьи читайте в № 11, 2013 г.

Ложное ППР

Под ложным или ЛГ-РГ-независимом ППР понимают развитие вторичных половых признаков, связанных с автономной избыточной продукцией стероидов надпочечниками и гонадами. Наиболее частой причиной этой формы ППР является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН). Реже — гормонально активные опухоли, исходящие из вышеназванных органов, а также опухоли, секретирующие ХГЧ (хорионэпителиомы, гепатомы, тератомы).

Врожденная дисфункция коры надпочечников — группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Главное звено патогенеза — нарушение синтеза кортизола и/или альдостерона. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что служит причиной гиперплазии коры надпочечников, продуцирующей избыточное количество андрогенов.

В подавляющем числе случаев встречается дефицит фермента 21-гидроксилазы, в 10 раз реже — дефицит 11β-гидроксилазы. В настоящее время обнаружены многочисленные точечные мутации генов, определяющие тот или иной дефицит, коррелирующий с клиникой глюко- и минералокотикоидной недостаточностью и выраженной вирилизацией.

При рождении наружные половые органы девочек имеют гетеросексуальное строение: различная степень гипертрофии клитора, сращенные большие половые губы напоминают мошонку, образуя единое мочеполовое отверстие у основания клитора (урогенитальный синус).

Формирование наружных половых органов у мальчиков проходят по изосексуальному типу: половой член увеличен, мошонка морщиниста и пигментирована, рано появляется эрекции. В первые годы жизни, вследствие анаболического действия андрогенов, дети быстро растут, у них развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, появляется оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях. У лиц обоего пола значительно ускоряется дифференцировка скелета.

При дефиците альдостерона болезнь протекает остро. Заболевание проявляется с первых недель после рождения и представляет серьезную угрозу для здоровья. Клинически это форма характеризуется рвотой, дегидратацией, снижением артериального давления (АД). В крови снижается количество натрия и повышается калий, уровень ренина высокий.

При дефиците 11β-гидроксилазы наряду с вышеописанными симптомами выявляется повышение АД, которое может осложнить течение заболевания. У девочек в препубертате и пубертате отсутствуют вторичные женские половые признаки и менструации.

В крови уровень ренина снижен, а натрия — может быть повышен.

Гормональная диагностика основывается на определении уровня 17-гидроксипрогестерона. При 21-гидроксилазной недостаточности он многократно превышает нормальные показатели. У больных с дефицитом 11β-гидроксилазы повышение 17-гидрооксипрогестерона меньше.

Основной задачей лечения является подавление избыточной продукции АКТГ. С этой целью проводят подбор глюкокортикоидов или совместно с минералкортикоидами .

Синдром Ван-Вика–Громбаха встречается у детей с длительно не диагностированным первичным гипотиреозом. К моменту появления симптомов ППР дети имеют классическую картину тяжелого гипотиреоза: хондродистрофическое телосложение, значительное отставание в росте, мышечную гипотонию, низкий грубый голос, задержку психомоторного развития.

Диагноз подтверждался низкими уровнями тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) и резким повышением содержания тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ).

У девочек первыми признаками ППР являются увеличение молочных желез, у некоторых с лактореей, появление менархе. Адренархе (лобковое и аксиллярное оволосение) нехарактерно. У всех больных выявляются высокие показатели пролактина, что касается гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), то они умеренно увеличивались. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) малого таза во всех случаях визуализируется поликистоз яичников.

Особенностью клиники ППР у мальчиков с этим синдромом является умеренное увеличение тестикул со слабой андрогенизацией организма, что соответствует умеренному повышению уровня тестостерона.

У обоих полов костное созревание отставало от биологического возраста.

Заместительная терапия тиреоидными препаратами вызывает обратное развитие симптомов ППР.

Андрогенсекретирующие опухоли надпочечников (андростеромы) относятся, как правило, к адренокарциномам. У детей встречаются редко. В раннем подростковом возрасте частота адренокарцином увеличивается у детей с синдромом Видемана–Беквита (висцеромегалия, макроглоссия, гемигипертрофия) и синдромом Ли–Фраумени (множественные злокачественные новообразования).

У детей с адренокарциномами выявлена аномальная экспрессия онкомаркеров и снижение экспрессии факторов, подавляющих рост опухоли, гены которых локализованы на длинном плече 11-й хромосомы. Аномалии этой хромосомы выявляются у большинства больных с адренокарциномой.

У мальчиков наблюдается клиническая картина по типу изосексуального полового развития: увеличивается мышечная масса, скорость роста, появляется вторичное оволосение, эрекции, изменяется тембр голоса. Однако объем тестикул не увеличивается.

У девочек обнаруживаются признаки вирилизации: активизируются апокриновые железы (потовые, сальные, волосяные фолликулы), увеличивается масса тела за счет мышечной ткани, гипертрофируется клитор. У мальчиков и девочек рост ускоряется.

Эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (кортикоэстромы) у детей встречаются очень редко. У девочек в этом случае они протекают по типу изосексуального ППР, а у мальчиков в клинике ведущим симптомом является гинекомастия.

При исследовании гормонального профиля характерно увеличение уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) и ювенильные уровни ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях увеличивается концентрация тестостерона, эстрадиола. В диагностике опухоли надпочечников применяется УЗИ.

Стероидсекретирующие опухоли гонад в детском возрасте встречаются нечасто. У девочек старшего возраста обнаруживаются арренобластомы (злокачественные опухоли), располагающиеся в корковом слое или воротах яичника. Недифференцированные опухоли обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные оказывают как слабо выраженное маскулинизирующее, так и феминизирующее влияние. Гранулезоклеточная опухоль яичников, чаще доброкачественного генеза, секретирует большое количество эстрогенов, вызывая ППР по изосексуальному типу. Избыток эстрогенов вызывает менструальный синдром — от скудных кровянистых выделений до обильных, пигментацию ареол, уплотнение железистой ткани, гипертрофию и отечность вульвы. Количество эстрадиола резко увеличено при допубертатных показателях ЛГ и ФСГ.

У мальчиков редко встречаются лейдигомы, секретирующие тестостерон. Это доброкачественная опухоль, которая поражает одно яичко. Внешне оно увеличено, бугристое, плотной консистенции. Синдром андрогенизации развивается быстро.

Сертолиома — новообразование, содержащее клетки Сертоли. В этом случае повышается выброс в кровь эстрадиола, который формирует гинекомастию у мальчиков, ускоряет рост и костное созревание.

Уровень гонадотропных гормонов при обеих опухолях тестикул соответствует возрасту детей .

Фолликулярные кисты яичников — частая причина ППР у девочек. Однако они обнаруживаются и у здоровых девочек в препубертатном периоде. Диаметр этих кист от 0,5 до 1,5 см. Наличие кисты в яичниках не является признаком патологии. Но в некоторых случаях кистозная ткань начинает преждевременно и избыточно продуцировать эстрадиол. Как правило, эти кисты имеют размер 3–4 см. Фолликулярные кисты могут сопровождаться нерегулярными скудными сукровичными выделениями из половых путей, гипертрофией и отечностью кожи вульвы, увеличением складчатости влагалища, умеренной пигментацией и набуханием сосков. Размеры матки и костное созревание соответствуют паспортному возрасту. Причиной, вызывающей формирование и персистенцию фолликулярных кист, может быть транзиторный подъем гонадотропинов (в основном ФСГ). Кисты яичника обнаруживаются при УЗИ малого таза. В большинстве случаев фолликулярные кисты через 1,5–2 месяца самопроизвольно регрессируют и клиника ППР исчезает. Хирургическому лечению подлежат кисты больших размеров или протекающих с осложнениями .

Неполные формы ППР

Преждевременное изолированное телархе (ПТ) — увеличение молочных желез у девочек — является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР. В большинстве случаев наблюдается в возрасте 6–24 месяцев у девочек, находящихся на грудном вскармливании, у маловесных и недоношенных. Реже обнаруживаются после достижения 3-летнего возраста.

Причиной увеличения молочных желез считается высокий уровень гонадотропных гормонов (особенно ФСГ). Пиковая концентрация ФСГ после рождения сохраняется до 6 месяцев и затем медленно начинает снижаться к 2–3 годам. В дошкольном возрасте у таких пациенток в яичниках выявляются фолликулы, достигающие размеров как у взрослых женщин. Некоторые авторы это связывают с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. ФСГ активирует фермент ароматазу, что приводит к усиленной выработке эстрогенов из тестостерона в гранулезной ткани фолликула. Другими причинами изолированного телархе могут быть периодические выбросы эстрогенов либо повышенная чувствительность рецепторного аппарата молочных желез к эстрогенам.

Увеличенные молочные железы пальпируются с одной или двух сторон. У части девочек отмечается умеренная эстрогенизация вульвы. Другие вторичные половые признаки отсутствуют.

При изолированном телархе скорость роста не нарушается (5–6 см в год), костный возраст соответствует хронологическому. Чаще всего процесс регрессирует самостоятельно и не требует медикаментозного вмешательства, но в то же время появившееся телархе может быть первым признаком истинного или ложного ППР, поэтому всех девочек с телархе необходимо повторно обследовать (не реже 2 раз в год).

Если телархе сочетается с ускорением костного возраста, но при этом нет никаких других признаков преждевременного полового развития, это состояние оценивается как промежуточная форма ППР и требует более тщательного наблюдения (ежеквартально) с контролем УЗИ яичников, костного возраста.

Преждевременное адренархе (ПА) — это появление изолированного оволосения на лобке и/или подмышками у девочек до 8 лет, а у мальчиков до 9 лет. Чаще встречается у девочек в возрасте 6–8 лет. ПА может быть вариантом нормы, учитывая, что созревание сетчатой зоны коры надпочечников начинается с 6 лет. В то время как секреция гонадолиберинов, ответственных за начало пубертата, запускается позже. Причиной пубертатного оволосения является увеличение выработки надпочечниками дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его ДГЭА-С, а также дельта-4-андростендиона — предшественников тестостерона, которые стимулируют лобковое и подмышечное оволосение. У девочек ПА может быть связано с избыточной периферической конверсией тестестерона в дигидротестестерон (повышенная активность ароматазы). При отсутствии других признаков андрогенизации организма — ускорение роста, созревания скелета, допубертатных размеров матки и яичников, а у мальчиков тестикул, нормальных показателей тестостерона и умеренно увеличенных ДГЭА-С, прогноз благоприятный и половое развитие не отклоняется от нормы.

Однако у некоторых детей ПА может быть спровоцировано избыточной продукцией АКТГ (гидроцефалия, менингиты и др.). Появляется все больше доказательств связи ПА с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и, в частности, дефицита активности фермента 21-гидроксилазы и реже 3β-гидроксистероиддегидрогеназы.

При наличии вирилизирующего заболевания появляются клинические признаки андрогенизации: у девочек — гипертрофия клитора, высокая задняя спайка промежности, гирсутизм, развитие мышечной системы; у мальчиков — изменение голоса, увеличение полового члена, активация сальных и потовых желез. У таких детей наблюдается ускорение роста и костного возраста.

Девочки с преждевременным адренархе должны находиться в группе риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Этой группе больных требуется корригирующая терапия глюкокортикоидами .

Дифференциальная диагностика

Первичная диагностика основывается на тщательном сборе анамнеза и оценки степени полового развития ребенка согласно классификации Таннера–Маршала. Ранний пубертат у мужчин в семье по материнской и отцовской линии характерен для тестотоксикоза. Наличие в семье братьев с ППР или сестер с симптомами вирилизации чаще встречается при ВДКН.

Из анамнеза следует выяснить время появления вторичных половых признаков, быстрота их прогрессирования. У девочек оценивается степень развития молочных желез и ареолы, состояние кожи, наружных гениталий, наличие кровянистых выделений.

У мальчиков — степень маскулинизации, наличие оволосения на лобке и подмышками, степень изменения наружных гениталий (размеры пениса, тестикул).

У обоих полов оценивают показатели роста с подсчетом коэффициента стандартного отклонения (SD).

Раннее начало заболевания и быстрое нарастание симптомов типично для тестотоксикоза и гипоталамической гамартомы. Клинические симптомы гипотиреоза, сочетающиеся с ППР, позволяют предположить синдром Ван-Вика–Громбаха.

При указании в анамнезе на врожденные аномалии ЦНС, травмы, воспаления — следует подумать о церебральной форме ППР.

Исследование костного возраста (рентгенограмма кисти), более чем другой показатель, коррелирующий со стадией полового развития ребенка, является обязательным для оценки степени ППР. Если костный возраст опережает паспортный более чем на 2 SD, это свидетельствует об избытке половых стероидов. Значительное ускорение костного созревания характерно при центральных формах ППР, а также андрогенсекретирующих опухолях надпочечников, ВДКН. При изолированных формах ППР (преждевременное телархе и адренархе) костный возраст соответствует хронологическому.

Опухолевый вариант церебрального ППР исключают с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы исследования входят в обязательный стандарт плана обследования.

УЗИ тазовых органов следует проводить всем девочкам с подозрением на ППР. Размеры яичников и матки должны быть сопоставимы с уровнем половых гормонов. Двустороннее увеличение яичников — достоверный признак центральной формы ППР.

Структура яичников, диаметр фолликулов, соотношение дна и шейки, длины матки и эндометрия являются важными оценочными параметрами, но многие эксперты считают, что они не являются определяющими в дифференциальной диагностике между ПТ и центральными формами ППР. Яичники могут быть асимметрично увеличены у девочек с периферическими формами ППР .

У мальчиков для выявления объемных образований надпочечников предпочтительней применение МРТ или КТ.

Для уточнения формы ППР определяют уровни гонадотропных гормонов, эстрогенов и андрогенов. Уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола отражают состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, концентрация ДГЭА и ДГЭА-С — секреторную активность надпочечников.

Для дифференциальной диагностики между центральной и ложной формами ППР во всех случаях следует провести функциональную пробу с ЛГ-РГ. При истинном ППР проба с Диферелином вызывает пубертатный ответ ЛГ и ФСГ. У детей с периферическими формами ППР гонадотропины не реагируют на стимуляцию.

Повышение ДГЭА-С характерно для преждевременного адренархе. Избыток надпочечниковых андрогенов возможен при вирилизирующих формах ВДКН, опухолях надпочечников и яичников .

Опухолевая причина ППР требует проведения исследования на наличие АФП, бета-ХГЧ, РЭА.

Лечение

Основная цель лечения ППР — это устранение клинических симптомов заболевания, нормализация секреции стероидных гормонов, ускоряющих костное созревание и закрытие зон роста для достижения социально приемлемого роста.

Лечение истинного ППР предполагает блокирование импульсной секреции ЛГ-РГ. Показанием к назначению синтетических аналогов гонадолиберина является ранний возраст и быстрая динамика костного созревания. При медленно прогрессирующем заболевании следует осторожно подходить к данному лечению.

В России прошел клиническую апробацию препарат трипторелин. Препарат вводится внутримышечно, кратность введения 1 раз каждые 28 дней. Детям весом менее 20 кг — 1,875 мг, более 20 кг — 3,75 мг.

Нормализация уровня ФСГ отмечается через 3 недели, уменьшение размеров тестикул и матки с 6-го месяца лечения. Торможение скорости роста и скелетного созревания наблюдается к концу 1-го года лечения. Улучшается ростовой прогноз. Препарат хорошо переносится больными. В ходе лечения необходим постоянный контроль изменения костного возраста, скорости роста, коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста .

Данные подтверждают целесообразность медикаментозного изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван-Вика–Громбаха показана заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. Критерием адекватности лечения служат нормальные показания ТТГ и свободного Т4.

При синдроме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева патогенетическая терапия не разработана. В случаях частых массивных кровотечений возможно применение ципротерона в суточной дозе 70–100 мг. Препарат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций. Для снижения гиперэстрогенемии используют ингибитор ароматазной активности — тестолактон в дозе 20–40 мг/кг в сутки или тамоксифен, блокирующий рецепторы к эстрогенам.

Тактика лечения тестотоксикоза предполагает назначение, во-первых, медроксипрогестерона (торможение синтеза тестостерона), во-вторых, кетоконазола (торможение синтеза гормонов половых желез и надпочечников) или комбинацию тестолактона и спиронолактона (ингибиция ароматазы и блокада рецепторов андрогенов). Кетоконазол назначается в дозе 30 мкг/кг в сутки per os. Применение препарата может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью и нарушением функции печени. При позднем начале лечения, при костном возрасте, достигшем 12–13 лет, может развиваться картина истинного ППР, в этом случае проводится терапия синтетическими аналогами ЛГ-РГ .

Функциональные кисты яичников в большинстве случаев подвергаются самостоятельному обратному развитию в течение четырех месяцев. При образовании фолликулярных кист внутриутробно или у новорожденных девочек лечение обычно не проводится. Резекция яичника или лапароскопическое вылущивание с ушиванием стенок проводится при обнаружении кист диаметром более 8 см.

Хирургические методы лечения применяют у детей с ППР, развивающимся на фоне гормонально активных опухолей надпочечников, яичников, объемных образований ЦНС, однако у части больных удаление новообразований не приводит к регрессу ППР. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям. При наличии очаговой и общемозговой симптоматики проводится соответствующее виду опухоли оперативное вмешательство или лучевая терапия. Необходимо помнить, что лучевое воздействие или хирургическое вмешательство на область дна 3-го желудочка может провоцировать ППР . По этой причине такие дети должны постоянно наблюдаться у эндокринолога. В случаях, когда ведущим клиническим проявлением заболевания являются только симптомы ППР, возможно проведение только консервативного лечения.

У девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием на фоне ВДКН при необходимости проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов. Пенисообразый или гипертрофированный клитор рекомендуют резецировать сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка .

Дальнейшее ведение больных

Всех детей с диагнозом преждевременного полового созревания следует постоянно наблюдать (не реже 1 раза в 3–6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Лечение истинного ППР трипторелином проводят непрерывно до начала пубертата, так как прекращение введение его вызывает возобновление болезни. Исследование костного возраста контролируют с любой формой ППР один раз в год.

Литература

1. Prete G., Couto-Silva A., Trivin. C. et al. Idiopathic central precocious puberty in girls: presentation factors // PMC. 2008.
2. Кобозева Н. В., Кузнецова М. Н., Гуркин Ю. А. Гинекология детей и подростков. СПб, 1988. 295 c.
3. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. 232 с.
4. Jospe N. Precocious Puberty. MD, 2012. www.merckmanuals.com.
5. Kotwal N., Yanamandra U., Menon A. S. et al. Central precocious puberty due to hypothalamic hamartoma in a six-month-old infant girl // PMC. 2012.
6. Upreti V., Bhansali A., Mukherjee K. K. et al. True precocious puberty with vision loss // PMC. 2009.
7. Pagon R. A., Adam M. P., Bird T. D. et al. GeneReviews™, Russell-Silver Syndrome.University of Washington, Seattle, 1993–2013.
8. Stephen M. D., Zage P. E., Waguespack S. G. Gonadotropin-Dependent Precocious Puberty: Neoplastic Causes and Endocrine Considerations // PMC. 2011.
9. Berberoglu M. Precocious Puberty and Normal Variant Puberty: Definition, etiology, diagnosis and current management // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2009, June, 1 (4): 164–174.
10. Петеркова В. А., Семичева Т. В., Горелышев С. К., Лозовая Ю. В. Преждевременное половое развитие. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М., 2013. 40 с.
11. Лоу Л., Вонг К. Преждевременное половое развитие мальчиков. www.urolog.kz.
12. Ли П. Преждевременное половое развитие девочек. www.urolog.kz.
13. Faizah M. Z., Zuhanis A. H., Rahmah R. et al. Precocious puberty in children: A review of imaging findings // PMC. 2012.
14. Семичева Т. В. Преждевременное половое развитие (клинические, гормональные, молекулярно-генетические аспекты. Дис. док. мед. наук. М., 1998.
15. Bajpai A., Menon P. S. N. Contemporary issues in precocious puberty // PMC. 2011.
16. Reisch N., Hogler W., Parajes S. et al. A diagnosis not to be missed: Non-classic steroid 11β-hydroxylase deficiency presenting with premature adrenarche and hirsutism // PMC. 2013.
17. Precocious puberty By Mayo Clinic staff. 2011. www.mayoclinic.com.

В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf