Можно ли забеременеть при помощи ЭКО, если поставлен диагноз гипоплазия эндометрия? В этой статье расскажем что учесть при планировании беременности, об эффективности ЭКО, причинах и признаках возникновения тонкого эндометрия, что может помочь нарастить толщину эндометрия.
Среди многочисленных причин женского бесплодия особое место занимает маточный фактор, а именно — нарушение процессов имплантации (прикрепления) эмбриона к слизистой оболочке матки (эндометрию).
Роль эндометрия в процессе наступления беременности чрезвычайно важна. От состояния этого маточного слоя зависит, сможет ли оплодотворенная яйцеклетка закрепиться в матке и произойдет ли зарождение новой жизни.
Именно истончение (или гипоплазия) эндометрия очень часто становится причиной того, что женщина не может забеременеть в естественном цикле зачатия, а также снижает шансы на успех при проведении процедур ЭКО.
Содержание
Тонкий эндометрий при планировании беременности: почему на это стоит обратить внимание?
На протяжении всего менструального цикла состояние эндометрия меняется, что связано с выработкой женских половых гормонов. С началом менструации большая часть эндометрия сходит, оголяя базальный слой, и выводится из матки. Когда месячные заканчиваются, запускается процесс подготовки к имплантации эмбриона: начинается активное деление клеток базального слоя, ткань эндометрия утолщается, усиливается кровоснабжение матки.
Оплодотворенная яйцеклетка погружается в восстановленный слизистый слой матки, освобождается от оболочки и запускает процессы активного роста сосудов и образования плаценты. Утолщение эпителия происходит под воздействием определенных гормонов.
Как показывают исследования (К. Г. Сребренникова и другие. Прегравидарная подготовка у пациенток с тонким эндометрием в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология, No3,2017), оптимальная толщина эндометрия для успешного зачатия и вынашивания ребенка может колебаться от 8 до 12 мм. Слой меньше 8 мм считается «прогностически неблагоприятным фактором в отношении наступления и исхода беременности в циклах ВРТ, в частности ранней потери беременности и высокой частоты внематочной беременности».
Тонкий слой эндометрия не позволяет сформироваться достаточному числу рецепторов, серьезно снижая его чувствительность к эстрогену и прогестерону. В результате возникают проблемы с формированием так называемого «имплантационного окна» — самого благоприятного момента для прикрепления эмбриона к стенке матки, когда эндометрий максимально восприимчив к имплантации зародыша. Поэтому контроль толщины слоя важен при проведении ЭКО.
Причины тонкого эндометрия: что может привести к гипоплазии?
Причин нарушения нормального роста слизистой может быть множество:
- внутриматочные патологии и последствия их лечения,
- аденомиоз, эндометриоз в тяжелой форме,
- воздействие лекарственных препаратов,
- нарушения процесса кровообращения в области малого таза,
- аутоиммунные нарушения,
- повреждения эндометрия в результате выскабливания, абортов, использования ВМС-спирали.
Чтобы лучше понимать, каким образом эти факторы влияют на функциональность эндометрия, еще раз вернемся к механизму его роста. Как сказано выше, на «утолщение» слоя влияют половые гормоны, а именно, эстрогены, вырабатываемые фолликулами. В ходе фолликулярной фазы цикла выделяется доминантный фолликул, созревание которого сопровождается ростом уровня эстрогенов (как следствие, утолщением эндометрия).
Если процесс фолликулогенеза и овуляции нарушен, происходит сбой и в формировании «правильного» слоя слизистой. Это самая частая причина тонкого эндометрия, для её устранения нужно, прежде всего, выяснить источник проблемы. К примеру, созревание доминантного фолликула может тормозиться высоким уровнем пролактина. В этом случае необходимо восстановление баланса пролактина, а не прием препаратов с эстрогенами.
Вторая по частоте причина недостаточной толщины эндометрия – травмы, нанесенные базальному слою в процессе хирургических манипуляций. Диагностическое выскабливание или чистку матки врачи не контролируют визуально, полагаясь только на свои ощущения. А эндометрий – очень тонкая структура, которую легко повредить во время подобной процедуры, причем повреждения могут быть достаточно глубокие. В этом случае нужно уделить внимание всем возможным причинам, мешающим закреплению зародыша – иммунологическим, биохимическим и так далее.
Нарушение кровообращения в органах малого таза ухудшает кровоснабжение матки, что приводит к плохому снабжению кровью растущего эндометрия. Попутно происходит сбой в выработке питательных веществ, нужных для развития эмбриона.
Тонкий эндометрий матки: как распознать проблему?
Как правило, контроль состояния эндометрия проводится с помощью УЗИ. Процедура обязательна, если установлен диагноз бесплодие или беременность прервалась на ранних сроках. На проблемы при зачатии, связанные с состоянием эндометрия, могут указывать:
- скудные редкие менструации;
- поздние месячные (начавшиеся после 16 лет);
- патологические выделения из влагалища;
- сбои менструального цикла — аменорея, дисменорея;
- перенесенные операции и гинекологические вмешательства (включая аборты);
- регулярные выкидыши на ранних сроках.
Гипоплазия эндометрия – одна из самых распространенных проблем у женщин детородного возраста. И оттягивать её решение не стоит, если пара хочет завести детей.
Можно ли нарастить эндометрий? Методы лечения тонкого эндометрия
Итак, тонкий эндометрий – не причина, а следствие каких-то изменений в организме. Поэтому и лечение должно быть направлено, прежде всего, на истинный источник патологии.
Для лучшего прилива крови к органам малого таза применяется гирудотерапия или иглоукалывание. При эндокринной природе гипоплазии эндометрия назначают препараты, которые нормализуют гормональный баланс. В некоторых случаях могут назначаться комбинированные оральные контрацептивы, курс эстрадиола, прогестеронсодержащие препараты (Утрожестан, Дюфастон).
Хорошие результаты может дать комплексная терапия – гормональная стимуляция с применением комплекса Прегнотон. Прегнотон – негормональный комплекс, в состав которого входят витамины, минералы, аминокислоты, а также экстракт растения витекс священный.
Применение Прегнотона в программах подготовки к ЭКО у женщин с диагнозом «тонкий эндометрий» может помочь добиться оптимальных показателей толщины эндометрия для успешной имплантации эмбриона и потенциально увеличить процент наступления беременности.
Более того, препарат может помочь увеличить количество зрелых яйцеклеток и пригодных для переноса эмбрионов, а также сгладить негативные последствия операций на женских репродуктивных органах, так как хирургические вмешательства часто приводят к снижению способности к зачатию и ухудшению работы репродуктивной системы.
Важно помнить, что большинство случаев гипоплазии эндометрия хорошо поддается коррекции. Поэтому затягивать с решением этой проблемы, если пара планирует ребенка, не стоит.
Морфофункциональное состояние эндометрия определяет возможность наступления беременности, благополучное ее течение и успешное завершение. Одной из существенных причин снижения фертильности (бесплодия и невынашивания беременности) является недостаточная эндометриальная функция, обусловленная как нарушениями функции яичников, так и изменениями структуры самого эндометрия, наступающими чаще всего в результате воспаления. Восстановление чувствительности, или восприимчивости (рецептивности), эндометрия – задача гораздо более сложная, чем стимуляция функции яичников или ее гормональное замещение. Следует признать, что на сегодняшний день она далека от разрешения. Гормональная, иммуномодулирующая, метаболическая, таргетная терапия должна рассматриваться в контексте причин формирования тонкого эндометрия и оказывать не конкурирующее, а комплексное воздействие, основанное на понимании процессов, происходящих в эндометрии в течение нормального менструального цикла.
Эндометрий – уникальная структура женского организма, предназначенная для осуществления репродуктивной функции. Полноценное созревание эндометрия, его восприимчивость (рецептивность) и способность вступать в адекватный «диалог» с продуктом зачатия являются залогом успешного наступления и вынашивания беременности. Нарушения имплантации приводят не только к многолетнему бесплодию и неудачам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но и к самопроизвольным выкидышам в первом триместре беременности, повышению риска преждевременных родов и других грозных осложнений (преэклампсии, синдрому задержки роста плода, плацентарной недостаточности). Указанные осложнения в настоящее время рассматривают как следствие недостаточности инвазии трофобласта, формирующейся на ранних стадиях имплантации бластоцисты.
По данным отечественных и зарубежных авторов, распространенность бесплодия достигает 10–15%, в некоторых регионах России – 20%, а частота самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности сохраняется на уровне 16% . Снижение женской фертильности имеет множество причин, среди которых на долю маточного фактора бесплодия в изолированном или сочетанном варианте приходится 24–62% . Известно, что частота встречаемости патологических изменений эндометрия при бесплодии достигает 88% , при неэффективных попытках ЭКО – 77,5% . Наличие внутриматочной патологии является независимым фактором риска бесплодия, увеличивающим его вероятность в четыре раза. Эти данные подтверждают существующее мнение о ключевой роли эндометрия в имплантации и плацентации. Следовательно, очевидна необходимость его морфофункциональной оценки у женщин с бесплодием и привычным самопроизвольным выкидышем.
Недостаточность эндометрия может возникать вследствие перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, изменений гормонального гомеостаза, врачебных манипуляций и операций, связанных с травмой базального слоя эндометрия. Одной из важнейших причин снижения репродуктивной функции является хронический воспалительный процесс в эндометрии. Для данного заболевания характерно нарушение межклеточных взаимодействий, склероз стромы вокруг сосудов, изменения ангиоархитектоники тканей и ишемия . У женщин с хроническим эндометритом почти в 50% случаев диагностируют бесплодие (преимущественно вторичное), а 37% больных в анамнезе имеют неудачные попытки ЭКО (в среднем три попытки на пациентку). Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям в тканевой структуре, препятствуя нормальной имплантации и плацентации, формируя патологический ответ на беременность, а также вызывая нарушения пролиферации и нормальной циклической трансформации эндометрия. Структурные последствия хронического эндометрита связаны с развитием в полости матки синехий, крайней степенью которых является синдром Ашермана .
В настоящее время не существует общепризнанного определения «тонкий эндометрий». В различных исследованиях авторы предлагают рассматривать в качестве прогностического критерия неудачи имплантации разную толщину эндометрия. Принято считать, что толщина эндометрия в период предполагаемого «имплантационного окна» менее 8 мм дает минимальные шансы на продуктивное зачатие. Согласно результатам систематизированного обзора и метаанализа исследований по оценке клинически значимой толщины эндометрия в программах ЭКО, тонкий эндометрий (≤ 7 мм) наблюдался только в 2,4% успешных циклов, завершившихся наступлением беременности. Вероятность клинической беременности при толщине эндометрия ≤ 7 мм была значительно ниже по сравнению со случаями толщины эндометрия > 7 мм (23,3 и 48,1% соответственно) .
Наряду с толщиной эндометрия важнейшим показателем его состоятельности считаются эхографические особенности, в частности признаки трехслойной структуры. Было показано, что даже при толщине эндометрия менее 7 мм наличие трехслойной структуры может обеспечить наступление беременности (24,4%) и низкую частоту выкидышей в первом триместре, тогда как при отсутствии признаков трехслойной структуры беременностей не наблюдалось .
Золотым стандартом оценки состояния полости и слизистой оболочки матки признана гистероскопия с биопсией и последующим гистологическим исследованием эндометрия . Однако визуальной и морфологической диагностике доступны только структурные изменения полости матки и хронический эндометрит, что ограничивает применение данного метода. Гистологические критерии тонкого эндометрия в настоящее время не выработаны. Тем не менее при иммуногистохимическом исследовании выявляется ряд изменений, которые характеризуют это патологическое состояние слизистой оболочки тела матки.
Патофизиологические особенности тонкого эндометрия состоят в недостаточном росте железистого эпителия, высоком сопротивлении в маточном кровотоке, уменьшении экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) и бедном образовании сосудов . Высокое сопротивление кровотока в радиальных артериях может быть триггером, неблагоприятно влияющим на рост железистого эпителия, в результате чего снижается уровень VEGF в эндометрии. Низкий VEGF обусловливает обеднение ангиогенеза, что еще больше уменьшает сосудистый кровоток в эндометрии. Этот порочный круг приводит к формированию тонкого эндометрия, который в свою очередь пагубно влияет на рецептивность. Есть данные о том, что высокое сопротивление в кровотоке радиальных артерий в начале менструального цикла может быть предиктором тонкого эндометрия, но механизм возникновения высокого сопротивления в маточных артериях пока не ясен.
К одной из важных причин формирования тонкого эндометрия относят потерю рецепторов стероидных гормонов. Классические геномные механизмы действия гормонов включают активацию специфических ядерных рецепторов, между тем более быстрые биологические эффекты проводятся через мембраносвязанные рецепторы, включая рецепторы, связанные с G-протеином . Присутствие последних в эндометрии не доказано, а экспрессия эстрогенового рецептора альфа и эстрогенового рецептора бета высока с доминированием эстрогенового рецептора альфа, который присутствует как в эпителии, так и в строме функционального слоя. У человека плотность эстрогенового рецептора альфа максимальна на протяжении пролиферативной фазы, но снижается в течение секреторной фазы цикла. Эпителиальные эстрогеновые рецепторы бета также уменьшаются в секреторной фазе, они не определяются в строме, но присутствуют в сосудистом эндотелии. Оба подтипа обнаруживаются в клетках, окружающих сосуды. Важно, что в эксперименте утрата эстрогенового рецептора альфа приводит к потере чувствительности эндометрия к эстрогенам, в то время как исчезновение эстрогенового рецептора бета не сопровождается изменением его фенотипа и снижением фертильности .
Очевидно, что для эндометрия, как и для многих других тканей организма, характерен суточный циркадный ритм активности генов . Десинхронизация овариального и эндометриального цикла может приводить к потере рецептивности эндометрия без видимых причин. В целом следует признать, что мы еще очень далеки от понимания причин нарушения нормального роста эндометрия и лечение этого патологического состояния чаще всего носит эмпирический характер.
Существует несколько подходов к терапии недостаточности пролиферативной/секреторной активности эндометрия с целью создания благоприятных условий для развития беременности и минимизации вероятных ее осложнений. Так, при выявлении инфекционного агента применяются антибиотики или противовирусные средства, также назначаются иммуномодулирующие препараты, гормоны, препараты, улучшающие микроциркуляцию в тканях.
За последние годы было предложено множество подходов, направленных на увеличение толщины и улучшение структуры эндометрия, но ни один из них не может полностью решить задачу восстановления нормальной функции этого органа. Самым простым и доступным, на первый взгляд, казался метод гормональной терапии, основанный на известной физиологической зависимости роста и функций эндометрия от уровня овариальных стероидов. К сожалению, применение эстрогенов не принесло ожидаемых результатов, хотя «виновны» в этом, конечно, не эстрогены, а их неправомерно широкое использование вне зависимости от наличия показаний и без понимания тонких физиологических механизмов регуляции процессов в репродуктивной системе.
Эндогенные и экзогенные эстрогены усиливают процессы пролиферации, одновременно активируя воспалительную реакцию, что препятствует лечению хронического эндометрита, но необходимо для осуществления имплантации. В этой связи следует проводить подготовку эндометрия к беременности поэтапно. Предварительный этап подразумевает исключение вероятных причин недостаточного роста и восстановление рецептивности, основной – собственно восстановление способности к зачатию в предполагаемом фертильном цикле.
Предварительный этап включает в себя антибиотикотерапию хронического эндометрита и применение иммуномодуляторов, а также других средств, потенциально способных восстановить рецептивность эндометрия. При наличии избыточной пролиферации в сочетании с хроническим эндометритом представляется закономерным использование прогестагенов или прогестагенсодержащих средств (после элиминации вероятного возбудителя инфекционного воспаления). Интересные данные, свидетельствующие о восстановлении рецептивности, были получены в результате исследования морфофункционального состояния эндометрия у женщин с бесплодием и простой гиперплазией в сочетании с хроническим эндометритом после курса лечения индол-3-карбинолом и интерфероном .
Однако терапия тонкого эндометрия требует иного подхода. Здесь крайне важно соблюдать принцип «пролиферация без воспаления». Воспаление возможет возникнуть при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Th2 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки тела матки. В этой связи представляет интерес использование гидролизата плаценты человека в виде внутривенных инъекций Лаеннек.
Лекарственное средство Лаеннек получено в результате многоэтапной переработки и очистки плаценты с использованием метода молекулярного фракционирования и является единственным препаратом из плаценты человека для внутривенного введения, зарегистрированным на территории Российской Федерации. В 2 мл ампулы Лаеннек содержится 112 мг гидролизата плаценты человека.
Лаеннек обладает иммуномодуляторным и гепатопротективным свойством. Поскольку нарушение пролиферативных процессов в эндометрии в большинстве случаев связано с персистирующей воспалительной реакцией, назначение гидролизата плаценты человека может решить задачу роста эндометрия при подавлении избыточного воспаления.
Как гепатопротектор Лаеннек используется в целях восстановления функций печени и уменьшения содержания липидов и холестерина, стимуляции регенерации клеток, восстановления их жизненного цикла и синтетической активности, регуляции апоптоза, улучшения тканевого дыхания, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое действие, предотвращает фиброз и спаечный процесс, индуцирует ангиогенез. Очевидно, что на рост тонкого эндометрия может положительно влиять большинство из этих свойств, в частности стимуляция регенерации и синтетической активности клеток, индукция ангиогенеза, снижение которого расценивается как один из механизмов формирования тонкого эндометрия.
Ранее мы сообщали о динамике роста эндометрия и клинической эффективности лечения гидролизатом плаценты человека Лаеннек пациенток с хроническим эндометритом и/или несостоятельностью эндометриальной функции в сравнении с иммуномодуляторами, гепатопротекторами и витаминотерапией . В исследование были включены 64 женщины в возрасте от 23 до 39 лет с бесплодием или невынашиванием беременности, рандомизированные на три группы. Первая группа (n = 25) получала комплексную терапию с включением гидролизата плаценты человека Лаеннек внутривенно капельно 6 мл в 250 мл физиологического раствора два раза в неделю (десять капельниц на курс в течение пяти недель). Второй группе (n = 20) был назначен комплекс терапии с включением иммуномодуляторов и гепатопротекторов. Третьей группе (n = 19) был проведен курс прегравидарной подготовки в виде приема стандартных поливитаминных комплексов.
Исходный мониторинг продемонстрировал сходные нарушения созревания эндометрия у всех пациенток. Достоверный (р
Оценка в секреторной фазе цикла не выявила достоверной положительной динамики у больных третьей группы, получавших витаминотерапию, в то время как во второй группе на шестом месяце наблюдения было зафиксировано достоверное (р
Лекарственная терапия может влиять на эндометрий как непосредственно, так и опосредованно через нормализацию стероидного биосинтеза в яичниках. В этой связи был определен уровень половых стероидных гормонов исходно и на фоне терапии у 28 больных с подтвержденным гиполютеинизмом в трех исследуемых группах.
Значимых изменений стероидогенеза в фолликулярной фазе у обследованных больных не обнаружено, что, вероятно, связано с малым числом наблюдений. Тем не менее показатель уровня прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла достоверно превышал исходный параметр у больных первой и второй групп, в то время как в третьей группе наблюдалась только тенденция к его увеличению (42% от исходного уровня). Увеличение уровня прогестерона в первой группе составило 156%, во второй группе – 90% от исходного показателя. Таким образом, положительная динамика овариальной функции отмечалась во всех группах, но достоверного уровня она достигала у женщин, получавших лекарственную терапию, и в большей степени при применении гидролизата плаценты человека.
Частота наступления беременности была оценена у 20 женщин с бесплодием, десять из них получили курс стимуляции овуляции (предыдущие попытки стимуляции безуспешны). Беременность наступила у 12 (60%) пациенток: у пяти из семи женщин первой группы, четырех из восьми женщин второй группы, трех из пяти женщин третьей группы. Сравнение межгрупповых различий эффективности терапии не представляется возможным из-за малого числа наблюдений и существенных различий факторов бесплодия в группах. Однако следует признать высокий потенциал гидролизата плаценты человека в качестве средства подготовки к восстановлению фертильности у женщин с бесплодием. Отслеживание течения беременности у больных с привычным невынашиванием показало следующие результаты. Биохимическая беременность была зафиксирована у всех пациенток. Сердцебиение плода было зарегистрировано у 14 (77,8%) из 18 женщин первой группы, у восьми (66,7%) из 12 женщин второй группы, у четырех (33,3%) из 14 женщин третьей группы. Успешное вынашивание и своевременное родоразрешение наблюдались у 12 (66,7%), шести (50%), трех (21,4%) женщин в первой, второй, третьей группах соответственно.
Полученные данные свидетельствуют о необходимости назначения иммуномодулирующей терапии женщинам с бесплодием и невынашиванием беременности, имеющим недостаточный рост эндометрия. Гидролизат плаценты человека может рассматриваться в ряду подобных средств и использоваться как метод подготовки к беременности у женщин с бесплодием и синдромом привычной потери плода. Несомненным преимуществом препарата Лаеннек является сочетание противовоспалительного действия с улучшением ростовых функций слизистой оболочки тела матки, что позволяет проводить лечение с соблюдением принципа «пролиферация без воспаления». Важным обстоятельством следует признать не только длительное, не менее шести месяцев, сохранение эффекта терапии, но и нарастание положительной динамики. Это свидетельствует о способности гидролизата плаценты человека восстанавливать собственный регенеративный потенциал женских репродуктивных органов.
В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обоснованно применение эстрогенных препаратов. При этом трансдермальные формы эстрогенов (Дивигель) обладают рядом преимуществ перед оральным приемом эстрадиола ввиду высокой по сравнению с оральным приемом биодоступности, создания постоянной концентрации в кровотоке, отсутствия конверсии в неактивные метаболиты и возможности легкого варьирования дозы. Справедливости ради надо отметить, что препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной тонкого эндометрия является овариальная недостаточность. Доза подбирается индивидуально под контролем ультразвукового исследования (величина переднезаднего размера М-эхо). Эстрогены назначаются по 21-дневной схеме, в течение последних десяти дней их сочетают с прогестинами (дидрогестерон 10–20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут, раствор прогестерона 1% – 2 мл или 2,5% – 1 мл внутримышечно через день). Реакция эндометрия в индивидуальных случаях значительно отличается, поэтому возможность увеличивать или уменьшать дозу становится принципиальным фактором успеха подготовки эндометрия к фертильному циклу и обусловливает предпочтение в пользу трансдермальных форм (Дивигель).
При нормальной функции яичников применение эстрогенов допускается только в цикле планируемой беременности. Обычно такая необходимость возникает при стимуляции яичников с помощью кломифена цитрата, обладающего антиэстрогенным свойством. Чтобы не снизить эффективность стимуляции овуляции, эстрогены рекомендуют принимать не ранее девятого дня цикла при диаметре лидирующего фолликула 14–15 мм. В протоколах программ вспомогательных репродуктивных технологий, использующих агонисты гонадолиберина, назначение препаратов эстрадиола является обязательным.
Недостаточная эффективность гормональной терапии эстрогенами объясняется сниженной рецептивностью тонкого эндометрия и сохраняет актуальность поиска дополнительных путей увеличения его роста.
В течение многих лет разрабатываются способы внутриматочного воздействия, обладающие главным образом противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектом, и поэтому они более приемлемы в практике предварительной подготовки эндометрия. Методы улучшения морфофункционального состояния эндометрия непосредственно в фертильном цикле ограничены, но их разумное применение может повысить успех как спонтанного зачатия, так и программ вспомогательных репродуктивных технологий .
Недавно был предложен метод лечения путем орошения эндометрия смесью из углекислого газа и азота, в результате чего значительно усиливается кровообращение в слизистой и увеличивается толщина базального и функционального слоев эндометрия . Углекислый газ оказывает сосудорасширяющее действие, которое сопровождается усилением метаболизма и восстановлением рецепторной чувствительности. Азот – один из основных химических элементов биологически активных веществ – необходим для обеспечения дыхания и жизнедеятельности клеток. Методика предусматривает проведение трех орошений в течение первой фазы менструального цикла и демонстрирует положительный эффект в отношении роста эндометрия, достигающего приемлемой величины к моменту переноса эмбриона.
Перспективным методом лечения тонкого эндометрия является использование препаратов гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), хотя механизм его действия в отношении пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия до конца не ясен. По имеющимся на сегодняшний день данным, Г-КСФ повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза. Такая же положительная корреляция наблюдалась при изучении концентраций интегрина альфа-V/бета-3. Как известно, интегрины задействованы во всех стадиях имплантации, наибольшая концентрация интегрина альфа-V/бета-3 совпадает с максимальной рецепторной активностью эндометрия. Данный гликопротеин выделяется железистыми эпителиальными клетками после 19-го дня цикла при открытии окна имплантации. В нескольких работах было показано, что недостаток интегрина альфа-V/бета-3 характерен для женщин с тонким эндометрием и встречается также у пациенток, перенесших многочисленные безуспешные попытки ЭКО. Внутриматочные перфузии Г-КСФ сопровождаются увеличением толщины эндометрия в течение 72 часов после применения , что определяет кратность его введения в первой фазе менструального цикла вплоть до овуляции.
В последние годы широко изучаются возможности клеточной терапии стволовыми клетками в регенеративной медицине. Стволовые клетки – это клоногенные клетки, способные к самоподдержанию и дифференцировке в другие типы клеток. Самоподдержание стволовых клеток осуществляется за счет симметричного деления, в результате которого обе дочерние клетки идентичны материнской. При асимметричном делении одна из дочерних клеток становится более дифференцированной, а другая остается неспециализированной стволовой клеткой, сохраняющей все свойства материнской клетки. Благодаря этим механизмам стволовые клетки способны к пролиферации без дифференцировки на протяжении неопределенно длительного периода времени или даже в течение всей жизни организма.
По происхождению различают две группы стволовых клеток – эмбриональные и взрослые. Эмбриональные стволовые клетки возникают на ранних стадиях развития зародыша и представляют собой клетки с тотипотентными свойствами. Главным недостатком использования этих клеток является низкая контролируемость их роста и вследствие этого высокий риск развития тератом. К тому же их применение дискутируется по этическим причинам, а методы их культивирования считаются небезопасными для человека. Внимание в последние годы обращено к взрослым стволовым клеткам прежде всего из-за их нахождения в большинстве тканей организма, а также из-за обнаруженной у них способности дифференцироваться в многочисленные типы клеток.
Одними из наиболее перспективных для использования в регенеративной медицине являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. В последние годы описан новый источник таких клеток – менструальная кровь. Мезенхимальные стволовые клетки эндометрия человека по своим свойствам оказались сходными с мезенхимальными стволовыми клетками, выделенными из других источников. Эти клетки являются мультипотентными, могут дифференцироваться в различные клеточные типы и, следовательно, имеют перспективы в заместительной регенеративной терапии. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток – важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода.
Мезенхимальные стволовые клетки секретируют ряд цитокинов (интерлейкины 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 27, фактор, угнетающий лейкемию (leukemia inhibitory factor), фактор роста стволовых клеток (stem cell factor), макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony stimulating factor)). Некоторые из них обеспечивают критическое взаимодействие «клетка – клетка», приводя к ускорению дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. По другим данным, мезенхимальные стволовые клетки in vitro синтезируют различные ростовые факторы, включая VEGF, интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли, а также гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor), который индуцирует митогенную и антиапоптогенную активность в различных системах, ускоряет заживление ран. Мезенхимальные стволовые клетки обладают рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1) и др., обладают иммуномодулирующими эффектами, индуцируют Т-регуляторные клетки, косвенно способствуя переключению Th1 клеточного иммунитета на Th2 гуморальный ответ . При этом описываются антибактериальные свойства мезенхимальных стволовых клеток, а их системное введение значительно уменьшает персистенцию хронической инфекции, снижает циркуляцию нейтрофилов по отношению к макрофагам . Такой разнонаправленный спектр потенциальной активности обусловливает перспективы применения мезенхимальных стволовых клеток в регенеративной медицине.
Появляются работы, посвященные применению эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток в лечении синдрома Ашермана. После их введения наблюдалась неоваскуляризация стенки матки, сопровождающаяся утолщением эндометрия, достаточным для успешной имплантации и вынашивания беременности . В случаях отсутствия ответа эндометрия на гормональную терапию внутриматочное введение мезенхимальных стволовых клеток в начале менструального цикла непосредственно после кюретажа может решить задачу роста эндометрия и в последующем способствовать наступлению беременности в программе ЭКО. Подобные публикации пока носят характер описания единичных случаев . Тем не менее следует признать высокий потенциал клеточных технологий в преодолении невосприимчивости тонкого эндометрия и связанных с ней бесплодия и невынашивания беременности.
Таким образом, проблема тонкого эндометрия сегодня далека от разрешения. Патогенез нарушения роста этого необходимого для репродукции органа не ясен, а способы нормализации пролиферативных процессов ограниченны. Необходимость тестирования существующих методик, как и поиск новых терапевтических подходов, очевидна, поскольку оптимизация лечения тонкого эндометрия является залогом восстановления фертильности у значительного числа женщин.
