ВВЕДЕНИЕ
Микронизированный прогестерон для перорального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона в арахисовом масле) впервые появился во Франции в 1980 г. под торговым названием УТРОЖЕСТАН (разработан фирмой «Besins-Iscovesco», Франция). Сейчас известен в 35 странах под названиями УТРОЖЕСТАН, ПРОЖЕСТАН, ПРОМЕТРИУМ или ЛУГЕСТЕРОН.
Препарат синтезирован из естественного предшественника, экстрагируемого из ямса (рода Diascorea). По химической структуре идентичен прогестерону, продуцируемому яичниками (его эмпирическая формула C21H30O2, молекулярная масса — 314,47).
Пероральное применение УТРОЖЕСТАНА рекомендовано у женщин при предменструальном синдроме — ПМС (Dennerstein L., Spencer-Gardner C., Gotts G. et al., 1985).
Кроме того, у женщин при достаточной эндогенной секрецией эстрадиола, но при короткой или недостаточно длительной лютеиновой фазе пероральный микронизированный прогестерон оказался эффективным при устранении некоторых нарушений (например, аменореи), связанных с дефицитом прогестерона (Shangold M.M. et al., 1991).
Прием микронизированного прогестерона внутрь 1 раз в сутки так же эффективен в предупреждении гиперплазии эндометрия, как и прием синтетического прогестина; но, согласно данным краткосрочных и продолжительных проспективных контролируемых исследований, у человека побочное действие микронизированного прогестерона на обменные процессы менее выражено (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Grady D., Ernster V.L., 1997).
УТРОЖЕСТАН применяли при исследовании влияния эстрогена/прогестина у женщин в постменопаузе — исследование PEPI («Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention»). УТРОЖЕСТАН рекомендован рабочей группой исследования PEPI в качестве препарата выбора по сравнению с синтезированными прогестинами при гормонозаместительной терапии в постменопаузальный период (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997; Grady D., Ernster V.L., 1997).
БИОДОСТУПНОСТЬ
Микронизированная форма препарат обеспечивает оптимальную биодоступность прогестерона, которая зависит от размера частиц прогестерона в суспензии, характера масел, входящих в состав в качестве вспомогательных веществ (Hargrove J.T. et al., 1989).
Биодоступность перорального микронизированного прогестерона отмечена в работах R. Morville и соавторов (1982), U.B. Ottoson и соавторов (1984), M.L. Padwick и соавторов (1984), в дальнейшем подтверждена результатами фармакокинетических исследований (Simon J. et al., 1993). УТРОЖЕСТАН назначали пациенткам внутрь по 1–3 капсулы 1 раз в сутки (табл. 1).
Таблица 1
Фармакокинетические параметры
микронизированного прогестерона в 1-е сутки
после однократного перорального приема
* Значения существенно отличаются от таковых при других дозах (р< 0,05), приведены средние величины (M±m), полученные при обработке данных в группах испытуемых по 15 человек.
Наблюдали линейную зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и дозой (100–300 мг) как после однократного введения, так и в условиях достижении стабильного состояния (стабильной концентрации).
Cmax и AUC были выше при приеме микронизированного прогестерона внутрь с пищей, чем натощак (Simon J. et al., 1993).
При пероральном способе введения повышаются уровни метаболитов прогестерона в плазме крови, преимущественно прегнандиола, прегнанолона, прегнандиона, 20-a-дигидропрогестерона и 17-ОН прогестерона (Ottoson U.B. et al., 1984; De Lignieres B. et al., 1995).
Изучены поступление прогестерона в соответствующие ткани организма, например в эндометрий, и его концентрация в них после приема УТРОЖЕСТАНА (Morville R. et al., 1982). Через 12 ч после приема УТРОЖЕСТАНА уровень прогестерона в эндометрии пациенток был значительно выше, чем у лиц контрольной группы.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ УТРОЖЕСТАНА ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ПРИЕМЕ
Предменструальный синдром
Предменструальный синдром (ПМС) — комплекс выраженных изменений состояния женщины, возникающих во второй половине менструального цикла и исчезающих при появлении менструации. В его патогенезе существенное значение имеет нарушение функции яичников, что проявляется снижением гормональной активности желтого тела и развитием относительной гиперэстрогении. В исследованиях L. Dennerstein и соавторов (1985) установлено, что применение УТРОЖЕСТАНА в рекомендованных дозах (200–300 мг в день, во второй половине менструального цикла) способствовало повышению уровня прогестерона в плазме крови, достижению антиэстрогенного эффекта, достаточного для устранения предменструальных расстройств, в частности, нагрубания и болезненности молочных желез (МЖ), вазомоторных и нейропсихических нарушений. В отношении последних в данном исследовании обнаружено, что прием микронизированного прогестерона внутрь (УТРОЖЕСТАН) оказывает седативный эффект.
Седативное действие препарата отличает его от многих синтетических прогестинов, которые вызывают нарушения со стороны эмоциональной сферы (Magos A.L. et al., 1986). Седативный эффект УТРОЖЕСТАНА подобен физиологическому, тогда как многие синтетические прогестины могут вызывать изменения настроения. Наиболее оптимальный транквилизирующий эффект препарата отмечают при назначении в дозе 200 мг перед сном (De Lignieres B., Vincens M., 1982).
Кроме того, подтверждена описанная ранее антиальдостероновая активность УТРОЖЕСТАНА. Прогестерон является антагонистом альдостерона и способствует увеличению диуреза и экскреции натрия с мочой. Синтетические прогестины не обладают антиальдостероновой активностью в достаточной мере. В отличие от 19-нортестостерона или дериватов 17-гидроксипрогестерона УТРОЖЕСТАН является физиологическим ингибитором альдостерона. Доза 200 мг УТРОЖЕСТАНА эквивалентна дозе 25–50 мг спиронолактона как ингибитора альдостерона (Corvol P., Elkik F. et al., 1983).
Менструальные дисфункции, обусловленные дефицитом прогестерона
Вторичная аменорея
В рандомизированном одноцентровом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность и безопасность перорального приема микронизированного прогестерона в двух дозах (200 и 300 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) в индукции менструального цикла у пациенток с вторичной аменореей (Shangold M.M. et al., 1991). Установлено, что менструации появились у 5 (24%) пациенток из 21, получавших плацебо, у 10 (53%) из 19 и у 18 (90%) из 20 — получавших микронизированный прогестерон в дозе 200 и 300 мг/сут соответственно. Обе дозы микронизированного прогестерона могли индуцировать менструальный цикл у пациенток с вторичной аменореей, однако статистически значимые различия по сравнению с эффектом плацебо наблюдали только при приеме 300 мг микронизированного прогестерона.
Пероральный прием микронизированного прогестерона в дозе 300 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 10 дней спообствовал индукции менструации у пациенток с вторичной аменореей и нормальной продукцией эндогенного эстрогена.
Гиперплазия эндометрия и дисфункциональное маточное кровотечение
Другое исследование проведено с участием 80 женщин в предменопаузальный период. Пациентки рандомизированно были распределены на группы. В одной группе пациенткам с 15-го по 25-й день менструального цикла назначали 15 мг/сут норэтистерона, в другой группе — перорально 300 мг/сут микронизированного прогестерона (Saarikoski D.S. et al., 1990). Диагностическое выскабливание матки выполнено у всех пациенток. Выявлены кистозная железистая гиперплазия, пролиферирующий эндометрий или неполное созревание соответственно в 40, 30 и 9 случаях. При исследовании биоптатов, взятых у пациенток обеих групп через 6 мес, гиперпластических изменений эндометрия не выявлено.
Гормонозаместительная терапия в менопаузальный период
Исследование PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Writing Group for the PEPI Trial, 1996; Barret-Connor E. et al., 1997) является наиболее важным в отношении изучения применения прогестерона в постменопаузальный период у женщин, постоянно получающих эстрогены. При проведении этого многоцентрового проспективного плацебо-контролируемого исследования, длившегося 3 года, сравнивали эффективность микронизированного прогестерона в предупреждении гиперплазии эндометрия по сравнению с плацебо и двумя различными схемами терапии медроксипрогестероном ацетатом (МПА). Были рандомизированно распределены на 5 групп 875 женщин в постменопаузальный период с интактной маткой, которым назначали 28-дневными циклами следующие препараты: плацебо; 0,625 мг/сут конъюгированных эстрогенов лошадей (КЭЛ); 0,625 мг/сут КЭЛ в сочетании с 2,5 мг/сут МПА; 0,625 мг/сут КЭЛ и 10 мг/сут МПА в течение 12 дней; 0,625 мг/сут КЭЛ и 200 мг/сут микронизированного прогестерона в течение 12 дней. У женщин, получавших только эстрогены, был выше риск развития простой, смешанной или атипической гиперплазии эндометрия, чем у женщин, получавших плацебо. Частота развития гиперплазии была одинакова у женщин, получавших по схеме один из трех эстрогенов и прогестин, и у получавших плацебо. Эффективность микронизированного прогестерона (в дозе 200 мг 1 раз в сутки перед сном) в предупреждении развития гиперпластических изменений эндометрия, связанных с терапией эстрогенами, была сопоставима при лечении с применением МПА (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Writing Group for the PEPI Trial, 1996).
В проспективном исследовании в течение 6 мес (Dupon A. et al., 1991) 32 женщины в постменопаузальный период были рандомизированно распределены на две группы. Пациентки получали перорально микронизированный прогестерон (по 200 мг 1 раз в сутки перед сном) в течение 14 дней на протяжении 1 мес в комбинации либо с КЭЛ (0,625 мг/сут), либо с трансдермальным эстрадиолом (1,5 мг/сут).
При исследовании биоптатов эндометрия, взятых через 24 нед после лечения, ни у кого из женщин обеих групп, получавших микронизированный прогестерон в комбинации с одним из эстрогенов, не обнаружено гиперплазии эндометрия.
В открытом исследовании в течение 5 лет (Moyer D.L. et al., 1993) изучали биоптаты эндометрия и/или проводили гистероскопический контроль у 157 женщин, регулярно принимавших эстрадиол (трансдермально) в комбинации с УТРОЖЕСТАНОМ на протяжении 21 дня при 28 дневном цикле у женщин, желающих возобновления менструально-подобных кровотечений. При преме УТРОЖЕСТАНА (300 мг/сут) в течение 10 дней, начиная с 11 дня использования эстрадиола, чаще отмечали менструально-подобные кровотечения после отмены лечения и выявляли больше секреторных изменений в эндометрии гистологически. Назначение микронизированного прогестерона (200 мг/сут) в течение 14 дней начиная с 7 дня применения эстрадиола чаще вызывало субатрофические изменения в эндометрии и аменорею. У пациенток обеих групп не отмечено развития гиперплазии и карциномы эндометрия. Согласно данным исследования, секреторные изменения эндометрия и регулярные кровотечения после отмены лечения, направленного на предупреждение гиперплазии, отмечали практически одинаково часто с индукцией аменореи при развитии субатрофии эндометрия.
Аналогичную реакцию эндометрия наблюдали у женщин, получавших трансдермально эстрадиол УТРОЖЕСТАН в дозе 100 мг/сут в течение 25 дней на протяжении 6 (Gillet J.Y. et al., 1994) или 12 (Foidart J.M. et al., 1993; Marengo M. et al., 1996) мес. Частота развития аменореи через 12 мес после лечения составляла не менее 90%.
В рандомизированном исследовании 40 женщинам в постменопаузальный период проводили заместительную терапию — назначали трансдермально эстрадиол на 1–25-е сутки 28-дневного цикла и сравнили эффект применения микронизированного прогестерона (200 мг/сут) и МПА(10 мг/сут) назначавшихся начиная с 14-го и по 25-й день применения эстрадиола (Lorrain J. et al., 1994). Курс лечения состоял из 13 циклов. При изучении биоптатов эндометрия, полученных до начала и после окончания лечения, гиперплазия не выявлена. Согласно данным ежедневных обследований, у женщин, получавших микронизированный прогестерон, кровотечение было менее выраженным и менее продолжительным, чем у принимавших МПА.
ОТСУТСТВИЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ВЛИЯНИЙ УТРОЖЕСТАНА НА ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ ОТМЕЧЕНО В РЯДЕ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Влияние на уровень липопротеидов в плазме крови
Современные прогестины, применяемые в сочетании с заместительной терапией эстрогенами у женщин в постменопаузальный период, способствуют снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Этот эффект, очевидно, обусловлен изменением активности липазы в печени (Colvin P.L. et al., 1991), и многие исследователи полагают, что он потенциально вреден для организма (Tikkanen M.J., 1996; Barret-Connor E. et al., 1997).
Установлено, что монотерапия микронизированным прогестероном (Saarikoski D.S. et al., 1990) или его назначение в сочетании с терапией эстрогенами (Fahraeus L. et al., 1983; Ottosson U.B. et al., 1985; Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997) менеевыраженно влияет на метаболизм ЛПВП, чем синтетические прогестины, например МПА, норэтистерон и норгестрел.
В исследовании D.S. Saarikoski и соавторов (1990) 80 женщин с дисфункциональным маточным кровотечением были рандомизированно распределены на группы. Одни из них перорально получали микронизированный прогестерон в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней/цикл, другие — норэтистерон 15 мг/сут в течение 10 дней/цикл на протяжении 6 циклов. У женщин, принимавших микронизированный прогестерон, уровень ЛПВП практически не изменился (1,34 ммоль/л по сравнению с 1,4 ммоль/л до начала лечения), а у принимавших норэтистерон — значительно снизился (до 0,99 ммоль/л по сравнению с 1,4 ммоль/л до начала лечения; р<0,001).
В нескольких исследованиях продолжительностью от 6 нед до 3 лет у женщин в постменопаузальный период, получавших терапию эстрогенами, изучалось влияние перорального приема микронизированного прогестерона (200–300 мг/сут) на уровень ЛПВП в плазме крови. Влияние перорального приема микронизированного прогестерона с эстрогеном на уровень ЛПВП сравнивалось при: 1) монотерапии этим эстрогеном (Jensen J. et al., 1987; Moorjani S. et al., 1991; Writing Group for the PEPI Trial, 1995); 2) при отсутствии лечения (Mosnier-Pudar H. et al., 1991); 3) при приеме этого эстрогена вместе с 120–250 мкг/сут левоноргестрела (Fahraeus L. et al., 1983; Tikkanen M.J., 1996) или с 10 мг/сут МПА циклами (Mosnier-Pudar H. et al., 1991; Writing Group for the PEPI Trial, 1995) или в сочетании с непрерывным приемом 2,5 мг/сут МПА (Writing Group for the PEPI Trial, 1995); 4) при приеме этого эстрогена в сочетании с приемом 20 мг/сут тамоксифена (Kauppila A. et al., 1988). Пероральный прием микронизированного прогестерона не вызывал значимых изменений в метаболизме ЛПВП, а прием левоноргестрела и МПА существенно снижал уровень ЛПВП.
В исследовании PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995) уровень ЛПВП был существенно выше у женщин, принимавших микронизированный прогестерон, по сравнению с таковым у всех пациенток, принимавших МПА, включенных в исследование (Writing Group for the PEPI Trial, 1995), как и у всех соблюдавших режим лечения (Barret-Connor E. et al., 1997).
Влияние на обмен углеводов
Синтетические прогестины, в частности МПА, обусловливают значительные нарушения углеводного обмена у приматов (Wagner J.D. et al., 1996) и у человека (Elkind-Hirsch K.E. et al., 1993). При проведении исследования PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997) отмечали повышение уровня глюкозы у всех пациенток, принимавших КЭЛ, но такое повышение уровня глюкозы было статистически значимым по сравнению с плацебо только у тех женщин, которые принимали КЭЛ в комбинации с МПА по одной из двух схем лечения, но не в группах, принимавших только КЭЛ или КЭЛ в комбинации с микронизированным прогестероном. Эти результаты согласуются с данными, полученными в более ранних исследованиях, авторы которых не обнаружили негативного влияния перорально принимаемого микронизированного прогестерона на углеводный обмен у женщин в постменопаузальный период (Lindberg U.B. et al., 1990) и даже у пациенток с инсулиннезависимым сахарным диабетом (Mosnier-Pudar H. et al., 1991).
Влияние на уровень артериального давления
В нескольких исследованиях (Ottosson U.B. et al., 1985; Hassager C. et al., 1987; Kauppila A. et al., 1988; Dupont A. et al., 1991; Mosnier-Pudar H. et al., 1991; Writing Group for the PEPI Trial, 1995) осуществляли мониторинг эффективности перорального приема микронизированного прогестерона на уровень артериального давления (АД) у женщин в постменопаузальный период с нормальным АД или с артериальной гипертензией (Rylance P.B. et al., 1985; De Lignieres B. et al., 1989). Ни в одном из исследований, в том числе PEPI, в группах пациенток, получавших микронизированный прогестерон, не обнаружено повышения АД по сравнению с показателями у пациенток контрольной группы, не подвергавшихся лечению (Mosnier-Pudar H. et al., 1991), у получавших плацебо (Writing Group for the PEPI Trial, 1995), а также у получавших только эстрогены (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Dupont A. et al., 1991) или эстрогены в комбинации с прогестинами (Ottosson U.B. et al., 1985; Hassager C. et al., 1987; Writing Group for the PEPI Trial, 1995).
Другие эффекты микронизированного прогестерона
Влияние на систему свертывания крови
У женщин, перорально принимавших микронизированный прогестерон, не обнаружено изменений показателей свертывания крови как непосредственно после окончания курса лечения (Fenichel P. et al., 1982; Scarabin P.Y. et al., 1997), так и в отдаленный период наблюдения (Writing Group for the PEPI Trial, 1995).
Влияние на массу тела
Применение УТРОЖЕСТАНА при проведении заместительной терапии эстрадиолом не вызывало увеличения массы тела у пациенток, как по данным исследования PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995), так и по результатам плацебо контролируемого исследования в течение 2 лет (Hassager C., Christiansen C., 1989).
Седативный эффект
Микронизированный прогестерон при пероральном применении вызывает успокаивающий эффект (Dennerstein L. et al., 1985), в то время, как многие синтетические прогестины способствуют расстройствам со стороны эмоциональной сферы. Оптимальный транквилизирующий эффект достигается при применении 200 мг УТРОЖЕСТАНА перед сном.
Безопасность использования
К наиболее часто возникающим побочным эффектам относятся головокружение и сонливость, обусловленные, по-видимому, седативным эффектом метаболита прегнанолона (De Lignieres B. et al., 1995). Поэтому УТРОЖЕСТАН следует принимать перорально один раз в сутки перед сном.
Прием микронизированного прогестерона во II и III триместрах беременности может повысить риск развития холестатической желтухи беременных (Benifla J.L. et al., 1997; Bacq Y. et al., 1997). За исключением применения во II и III триместрах беременности, токсического воздействия препарата на печень не наблюдали, при широком применении микронизированного прогестерона в Европе с 1980 г., в том числе и у женщин в I триместре беременности (вагинальный путь введения).
Заключение
Натуральный прогестерон, идентичный продуцируемому у человека желтым телом, эффективен при ПМС, дисфункциональных маточных кровотечениях, вторичной аменорее и контроле за ростом эндометрия, характеризуется лучшим профилем безопасности в отношении влияния на процессы обмена, по сравнению с другими синтетическими прогестинами.
Микронизированный прогестерон (УТРОЖЕСТАН, ПРОЖЕСТАН, ПРОМЕТРИУМ или ЛУГЕСТЕРОН) биодоступен не только при вагинальном способе введения, но и при пероральном приеме.
В результате проведения нескольких контролируемых исследований сравнительной эффективности УТРОЖЕСТАНА, плацебо или синтетических прогестинов установлено, что УТРОЖЕСТАН в оптимальных дозах не оказывает существенного отрицательного воздействия на обмен липидов, толерантность к глюкозе, свертываемость крови, массу тела или уровень АД. При пероральном приеме микронизированного пргестерона отмечают седативный эффект, что является еще одним его преимуществом.
ВАГИНАЛЬНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ
Биодоступность
В табл. 2 представлены основные фармакокинетические показатели у женщин с недостаточностью функции яичников, которым назначали заместительную терапию с использованием вагинального, перорального или внутримышечного способов введения микронизированного прогестерона (Devroey P. et al., 1989).
Таблица 2
Фармакокинетические параметры микронизированного прогестерона на 7-е сутки лечения
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ УТРОЖЕСТАНА В ЦЕЛЯХ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПРИВЫЧНЫХ АБОРТОВ, В СЛУЧАЯХ УГРОЗЫ АБОРТА, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ И В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
Эндокринное бесплодие по частоте занимает второе место после трубного. Частота бесплодия, вызванного лютеиновой недостаточностью, составляет около 15%. При этом отмечают недостаточную готовность эндометрия к имплантации плодного яйца, вызванная сниженим уровня прогестерона в организме.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности вагинального способа применения УТРОЖЕСТАНА при различных формах эндокринного бесплодия, в программах экстракорпорального оплодотворения, в целях предупреждения привычных абортов и при угрозе аборта.
Эффективность вагинального применения УТРОЖЕСТАНА при имплантации эмбриона и сохранении беременности в І триместре выявлена в различных исследованиях (Salat-Baroux J. et al., 1988; Devroey P. et al., 1988; Cornet D. et al., 1990; Cornet D. et al., 1991).
Так, если эндометрий был предварительно подготовлен адаптированными дозами эстрадиола, вагинальное введение 200–600 мг 1 раз в сутки микронизированного прогестерона вызывало секреторные изменения (Devroey P. et al., 1989; Bourgain C. et al., 1990; Cornet D. et al., 1991; Chan C.L.K. et al., 1991).
Сравнивали данные морфологического исследования эндометрия после введения прогестерона пероральным, вагинальным или внутримышечным путем (Bourgain C. et al., 1990). Результаты исследования биоптатов свидетельствовали, что при вагинальном введении УТРОЖЕСТАНА подготовка эндометрия к имплантации была успешной в 80% случаев, при в/м введении прогестерона — в 43%. Женщины могли забеременеть только после установления циклов с синхронным созреванием эндометрия (определение срока в соответствии с критериями Нойе±2 дня). Удовлетворительный процент беременности при трансфере ооцитов (28,2%) свидетельствует о том, что вагинальный способ введения прогестерона повышает восприимчивость эндометрия к имплантации (Cornet D. еt al., 1991).
Сравнивали эффективность вагинального применения УТРОЖЕСТАНА в отношении поддержки лютеиновой фазы и ранних сроков беременности (при стимуляции циклов и введении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона — ГнРГ) и хорионического гонадотропина человека (hCG) или прогестерона, вводимого в/м или перорально. Эффективность УТРОЖЕСТАНА при вагинальном введении существенно не отличалась от таковой hCG и была выше, чем при пероральном применении УТРОЖЕСТАНА (Buvat J.I. et al., 1990).
Данные рандомизированного контролируемого исследования эффективности вагинального введения УТРОЖЕСТАНА и вводимого в/м прогестерона свидетельствуют, что у пациенток, получавших прогестерон (вагинальный способ введения), был более высокий показатель имплантации и существенно ниже процент абортов (9,8%), чем у получавших в/м прогестерон (29,4%). В другом исследовании сравнивали морфологические характеристики эндометрия при продолжительном применении GnRH (Bourgain C. et al., 1994) без поддержки лютеиновой фазы посредством hCG, прогестерона, вводимого в/м или вагинально. Задержку созревания эндометрия чаще отмечали у пациенток, у которых не была обеспечена поддержка лютеиновой фазы. Кроме того, несинхронное созревание эндометрия значительно чаще отмечали при поддержке лютеиновой фазы посредством hCG или прогестерона, вводимого в/м, чем посредством вагинального введения прогестерона. В двух недавно проведенных исследованиях подтверждено, что при вагинальном способе введения УТРОЖЕСТАНА можно достичь лучших результатов, чем при пероральном приеме УТРОЖЕСТАНА (Friedler S. et al., 1998) или в/м введении прогестерона (Chillil C. et al., 1995).
В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали эффективность перорального приема УТРОЖЕСТАНА и прогестерона в форме геля для вагинального введения. Не обнаружено значимых различий как количества родов (22,2 и 23% соответственно), так и соотношения числа новорожденных и имплантированных эмбрионов (11,1 и 11,7%). В другом исследовании не выявлено каких-либо различий эффективности между тем же препаратом прогестерона в форме геля и прогестероном для в/м введения (Gibbons W.E. et al., 1998). Результаты этих исследований следует сопоставить с данными сравнительного изучения эффективности интравагинального применения прогестерона и перорального — УТРОЖЕСТАНА или прогестерона для в/м введения в программах оплодотворения in vitro, а также с лучшими результатами при вагинальном введении УТРОЖЕСТАНА.
Безопасность
Вагинальный путь введения УТРОЖЕСТАНА не повышает риск гиперстимуляции яичников в отличие от использования hCG для поддержки лютеиновой фазы (Buvat J.I. et al., 1990; Belaisch-Allart J. et al., 1990).
По сравнению с ежедневными инъекциями прогестерона вагинальный путь введения более приемлем для пациенток (Smitz J.I. et al., 1992). При его использовании не возникают сонливость или головокружение, наблюдаемые при пероральном способе введения.
Таким образом, при краткосрочной терапии переносимость препарата отличная. Однако применение прогестерона интравагинально при продолжительной терапии (например, гормонозаместительной) не оптимально.
Заключение
Доказана эффективность УТРОЖЕСТАНА при различных формах эндокринного бесплодия, для поддержки имплантации эмбрионов и сохранения беременности в І триместре, при осуществлении экстракорпорального оплодотворения в программе донации яйцеклеток, а также при экстракорпоральном оплодотворении и стимулировании циклов аналогами ГнРГ. Препарат не повышает риск развития гиперстимуляции и более удобен в применении по сравнению с ежедневными инъекциями прогестерона.
Вагинальный путь введения УТРОЖЕСТАНА рекомендован при краткосрочных курсах терапии (только в І триместре беременности) по следующим показаниям:
Поддержка лютеиновой фазы при спонтанных или индуцированных менструальных циклах при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела (дизовуляторные циклы).
Поддержка лютеиновой фазы при стимуляции циклов для проведения экстракорпорального оплодотворения.
Заместительная терапия у женщин с нефункционирующими яичниками (в программе донации ооцитов).
Угроза прерывания беременности или в целях профилактики привычных абортов, возникающих в связи с нарушением функции желтого тела.
Ссылки
УТРОЖЕСТАН — НАТУРАЛЬНИЙ МІКРОНІЗОВАНИЙ ПРОГЕСТЕРОН
Резюме. Подано огляд літератури, присвяченої застосуванню препарату Утрожестан у жінок з передменструальним синдромом, при ендокринно зумовленій неплідності, для підтримки імплантованих ембріонів і збереження вагітності в I триместрі, під час екстракорпорального запліднення в програмі донації яйцеклітин, а також під час екстракорпорального запліднення і стимулюванні циклів аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ). Вагінальний шлях введення Утрожестану рекомендований під час короткотривалих курсів терапії (лише в I триместрі вагітності) для підтримки лютеїнової фази у разі спонтанних чи індукованих менструальних циклах при неплідності, пов’язаної з порушенням функції жовтого тіла (дизовуляторні цикли); для підтримки лютеїнової фази під час стимуляції циклів для проведення екстракорпорального запліднення; для замісної терапії у жінок з нефункціонуючими яєчниками (в програмі донації ооцитів); у разі загрози переривання вагітності або з метою попередження звичних абортів, що виникають через порушення функції жовтого тіла.
Ключові слова:Утрожестан, біодоступність, передменструальний синдром, дисфункціональні маткові кровотечі, менопауза, ендокринно зумовлена неплідність, вагітність, ефективність, безпека
UTROGESTAN — NATURAL MICRONISED PROGESTERONE
О.А. Пустотина
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Утрожестан – препарат натурального прогестерона в микронизированной форме для перорального и вагинального применения . Он обладает всеми свойствами природного прогестерона и не оказывает побочного действия на обменные процессы, артериальное давление и систему гемостаза, имеющегося в той или иной степени у синтетических аналогов. Утрожестан назначают с целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания, привычных выкидышах, программах экстракорпорального оплодотворения . Данные литературы о применении утрожестана весьма разноречивы. Одни авторы считают целесообразным назначение его при угрозе прерывания только в I триместре беременности , другие рекомендуют использовать его и в более поздние сроки . Отсутствие единого мнения в этом вопросе послужило основанием для проведения нашего исследования.
Известно, что прогестерон является основным гормоном беременности. Он необходим для трансформации эндометрия в децидуальную ткань и подготовки к имплантации эмбриона , способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает его тонус и возбудимость . Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор обеспечивает иммунологическую толерантность организма матери к развивающемуся эмбриону и локальный гемостаз в эндометрии . Кроме того, прогестерон проявляет высокую антиэстрогенную активность, умеренный антиандрогенный и достаточно выраженный антиминералокортикоидный эффект, а также улучшает мобильность сосудов.
До 12 недели беременности его синтез происходит в желтом теле яичников, позднее – в плаценте и прогрессивно увеличивается в динамике беременности . Основная часть, 90 % гормона поступает в кровоток матери, остальные 10 % – в организм плода, где он является предшественником синтеза фетальных стероидов.
В регуляции биосинтеза прогестерона непосредственное участие принимают эстрогены . Они также имеют ключевое значение в формировании и развитии беременности . Продукция эстрогенов у беременной женщины значительно выше, чем у небеременной, причем 80-90 % занимает фракция эстриола.
Синтез эстриола начинается в надпочечниках и печени плода, где из холестерина, поступающего с кровью матери, образуется прегненолон и далее – 16a-дегидроэпиандростерон-сульфат. Это соединение поставляется в плаценту, и в присутствии плацентарных ферментов из него образуется эстриол, который секретируется в материнский кровоток. Секреция эстриола постепенно возрастает в соответствии с увеличением срока беременности и ростом плода .
Наиболее часто уровень эстриола в материнской крови используется как маркер внутриутробного состояния плода и используется в программах массового скрининга беременных для исключения пороков развития и хромосомных аномалий . Кроме того, нарушение синтеза эстриола происходит при задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода и плацентарной недостаточности (ПН) . По данным Gerhard I. и соавт. , при значительном снижении уровня эстриола перед родами в два раза чаще, чем в общей популяции, рождаются дети с низкой оценкой по шкале Апгар и во столько же раз выше их заболеваемость в течение первого года жизни.
Эстрогены и прогестерон являются основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия во время менструального цикла и в периимплантационный период. Нарушение секреторной трансформации эндометрия приводит к неадекватному развитию плодного яйца и прерыванию беременности . Наиболее часто к дисхронизации развития эндометрия и прерыванию беременности приводит недостаточная продукция прогестерона желтым телом яичников, которая имеет место при таких заболеваниях женщины, как гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипер- и гипотиреоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриоз и др. .
В то же время механизм прерывания беременности на ранних сроках может быть обусловлен не только недостаточной продукцией прогестерона, но и снижением количества и нарушением синтеза рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии . Недостаточность рецепторного аппарата возникает на фоне хронических воспалительных процессов, изменений в матке после внутриматочных манипуляций, тяжелых соматических заболеваний, анатомических изменений внутренних половых органов .
Развитие беременности у этих пациентов происходит изначально на неблагоприятном фоне и часто сопровождается нарушением формирования плаценты и развитием ПН. При отсутствии своевременного лечения прогрессирование ПН приводит к стойкому и в ряде случаев необратимому снижению концентрации прогестерона, что, по мнению ряда исследователей, является основной причиной прерывания беременности во второй половине .
Мы провели 248 исследований концентрации прогестерона и эстриола в сыворотке крови женщин с одноплодной беременностью и отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом с использованием иммуноферментного метода. Их них 190 исследований произведено в 38-40 недель и 58 – в 27-33 недель беременности. Все беременности закончились рождением живых доношенных детей. После родоразрешения проводилось морфологическое исследование последа.
Из обследованных женщин с доношенной беременностью 125 отмечали симптомы угрозы прерывания на различных сроках, у 138 при морфологическом исследовании последа выявлены гистологические признаки ПН, у 95 ПН сочеталась с угрозой прерывания, и у 32 эти осложнения отсутствовали (группа контроля, табл.1).
Данные литературы о концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови матери при доношенной беременности разнятся . В нашем исследовании концентрация прогестерона находилась в пределах 458-2232 нмоль/л, эстриола – 10-110 и более нмоль/л.
При неосложненном течении беременности (группа контроля) средний уровень прогестерона составил 1246 ± 467 нмоль/л, при этом 72 % значений было выше 1100 нмоль/л. Средняя концентрация эстриола составила 89 ± 35 нмоль/л с основным (78 %) количеством показателей выше 80 нмоль/л.
При наличии морфологических признаков ПН средний уровень прогестерона достоверно (р Длительно текущая ПН приводит к нарушению состояния и ЗВУР плода . Морфологическое исследование последов у 20 детей с ЗВУР выявило признаки суб- и декомпенсированной ПН. В этой группе мы отметили максимальное количество низких концентраций плацентарных стероидов: 90 % у прогестерона (р В группе женщин с угрозой прерывания на различных сроках беременности большинство значений концентрации исследуемых гормонов также было снижено (р Таким образом, несмотря на значительные колебания концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови матери при доношенной беременности, выявлено достоверное их снижение при ПН и угрозе прерывания беременности, наиболее выраженное при сочетании этих осложнений друг с другом и с ЗВУР плода.
Как известно, основы для дальнейшего течения беременности закладываются в I триместре. Нарушение развития и инвазии плодного яйца приводит к угрозе прерывания беременности, ПН, гестозу . Из 190 женщин, которым гормональное исследование проводилось при доношенной беременности, 115 перенесли угрозу выкидыша в I триместре. У 62 % из них она сохранилась и во второй половине, у 78 % сформировалась ПН, у 45 % эти осложнения сочетались друг с другом, у 46 % развился гестоз различной степени тяжести.
Шестьдесят пять процентов женщин с угрозой прерывания в I триместре беременности имели эндокринные нарушения (гиперандрогению надпочечникового и/или яичникового генеза, гиперпролактинемию, заболевания щитовидной железы), сопровождающиеся недостаточным синтезом прогестерона в яичниках. Как известно, именно прогестероновая недостаточность является одной из основных причин невынашивания беременности и в ряде случаев – бесплодия .
Привычное невынашивание, первичное или вторичное бесплодие имелись в анамнезе у 55 % женщин этой группы. Кроме того, 64 % беременных страдали хроническими воспалительными заболеваниями половых органов, 17 % имели пороки развития и 11 % множественную миому матки, 27 % – рубец на матке после кесарева сечения или консервативной миомэктомии. Более трети (37 %) беременностей наступило после стимуляции овуляции, или экстракорпорального оплодотворения и подсадки эмбриона, или после заместительной терапии гестагенами во вторую фазу цикла.
Признаки угрозы прерывания (тянущие боли в низу живота и в области поясницы, кровяные выделения из половых путей) были выявлены на 4-7 неделе беременности, из них у 53 % при ультразвуковом исследовании обнаружена частичная отслойка хориона.
Всем беременным проводилась комплексная терапия, включающая в себя спазмолитические (преимущественно но-шпа, магне В6, свечи с папаверином, баралгин), метаболические (актовегин, аскорбиновая, фолиевая кислота, кокарбоксилаза), кровоостанавливающие (дицинон, викасол) и другие средства. У 60 из них в комплекс лечения мы включили препарат натурального прогестерона – Утрожестан по 100-200 мг два-три раза в день перорально или вагинально.
Сорок пять женщин, вошедших в группу сравнения, прием Утрожестана прекратили в 12-16 недель беременности, на фоне постепенного в течение 7-10 дней снижения дозы препарата. В основной группе, состоящей из 15 женщин, Утрожестан назначался и после этого срока по 200-300 мг (по одной таблетке два-три раза) в день до 35-36 недели беременности (постепенно снижая дозировку в последнюю неделю).
Пятнадцати беременным контрольной группы проводилась комплексная сохраняющая терапия без препаратов прогестерона. Почти у всех (87 %) из них угроза прерывания сохранилась и на более поздних сроках (табл. 2). У 80 % пациенток проводилась инфузионная терапия b-миметиками с последующим длительным пероральным приемом их в таблетированной форме. Около половины (47 %) беременностей осложнились гестозом различной степени тяжести. Во всех последах при гистологическом исследовании были выявлены признаки ПН, в 27 % сочетающиеся с ЗВУР плода.
Включение препаратов прогестерона в состав комплексной терапии угрозы прерывания беременности привело к улучшению этих показателей: достоверно (р Общепризнано, что недостаточный синтез прогестерона яичниками является частой причиной угрозы прерывания беременности на сроке до 12 недели. . Но не все разделяют мнение о том, что угроза прерывания беременности в более поздние сроки может быть также обусловлена недостаточным синтезом прогестерона, но только в плаценте.
Мы провели сравнительный анализ концентрации прогестерона в сыворотке крови 40 пациенток, поступивших на стационарное лечение в связи с выраженной угрозой прерывания в 28-33 недели беременности, и 18 беременных в эти же сроки с неосложненным течением гестационного процесса (табл. 1). Концентрация прогестерона в обеих группах находилась в пределах 327-1209 нмоль/л. Средний уровень его на фоне угрозы прерывания беременности был достоверно (р Известно, что прогестерон обладает выраженным токолитическим действием, механизм которого связан с активацией b-адренергической реакции миометрия. Недостаточный синтез его в плаценте приводит к неполному блокированию a-адренорецепторов и окситоцинового эффекта простагландина F2a, в результате чего сократительная активность матки усиливается .
Двойной слепой плацебо-контролируемый эксперимент, проведенный R. Erny и соавт. , показал, что пероральный прием 400 мг Утрожестана во всех случаях угрозы прерывания беременности на 30-36 неделе инициировал увеличение через час на 50 % концентрации прогестерона в миометрии. Этот рост у 80 % беременных привел к уменьшению сокращений матки, хотя и не настолько сильному и быстрому, как при внутривенном введении b-миметиков. Noblot и соавт. показали, что 100 %-ных результатов можно добиться совместным использованием утрожестана и b-миметиков, так как их действие дополняет друг друга. Эта комбинация позволяет снизить дозу и длительность введения b-миметиков, уменьшая опасность сердечно-сосудистых осложнений и сокращая срок госпитализации .
Мы провели сравнительную оценку эффективности лечения угрозы прерывания в 27-33 недели беременности внутривенными инфузиями b-миметиков и при сочетании с ними препаратов прогестерона.
В одной группе, состоящей из 25 беременных, для купирования маточных сокращений проводилось внутривенное капельное введение 5 мг гинипрала в 400 мл 6 % раствора хлорида натрия в течение 6-8 часов с последующим переходом на таблетированный прием препарата. Пяти (20 %) беременным потребовалась повторная инфузия раствора в последующие 1-2 суток в связи с неполной релаксацией матки. В дальнейшем прием гинипрала осуществлялся по одной таблетке (0,5 мг) шесть раз в день, с постепенным снижением дозы до 0,5-1 таблетки четыре раза в день. Препарат назначался длительно – до 36-37 недели беременности. У 12 % женщин через две-три недели после стационарного лечения угроза прерывания возобновилась. Им вновь была проведена инфузионная терапия b-миметиками с положительным эффектом.
Пятнадцати беременным второй группы одновременно с инфузией b-миметиков назначалось 400 мг Утрожестана перорально или вагинально однократно. Со следующего дня доза его снижалась до 300 мг (по одной таблетке три раза в день) и сочеталась со спазмолитическими средствами (но-шпой – перорально или внутримышечно, магне В6). Через 5-10 дней прием Утрожестана продолжался по 100 мг два раза в день до 35-36 недели беременности (с постепенным снижением в последнюю неделю), спазмолитические средства назначались по мере необходимости. Положительный эффект от проводимой терапии в первые сутки был достигнут в 93 % случаев, и только в одном потребовалась повторная инфузия b-миметиков. В дальнейшем признаков выраженной угрозы прерывания беременности не отмечалось. В обеих группах родились живые доношенные дети, при морфологическом исследовании последов выявлены признаки ПН.
Таким образом, полученные результаты показали, что применение Утрожестана было оправданно для лечения угрозы прерывания во второй половине беременности. Сочетание его с внутривенным введением b-миметиков привело к более быстрому достижению спазмолитического эффекта и в 5,7 раза снизило необходимость их повторных инфузий. Кроме того, назначение поддерживающей дозы Утрожестана в 200-300 мг/сут в сочетании со спазмолитическими средствами (но-шпой, магне В6) способствовало дальнейшему благоприятному течению беременности без терапии b-миметиками.
