Тератогенное действие

Klinfarma / По педиатрии / Тератогенное действие лекарств

Проблема фармакотерапии во время беременности чрезвычайно сложна и многокомпонентна. Она включает вопросы изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (ЛС) в различные периоды гестационного процесса, особенностей их влияния на материнский организм, проникновения ЛС к эмбриону и плоду, лечебного и токсического действия ЛС на плод, роли плаценты в метаболизме и транспорте ЛС, влияния, в т.ч. побочного, на течение беременности и родов, а также многие другие. Среди всех этих многочисленных вопросов наиболее острым всегда был и остается вопрос отрицательного действия ЛС на плод.

При назначении медикаментов беременной женщине абсолютным становится значение принципа «Non nocere». Если отрицательное (побочное, нежелательное) действие ЛС во всех областях медицины почти всегда имеет обратимый характер, устранимо при отмене или даже снижении дозы, то в акушерстве оно может оказаться фатальным: ребенок,родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением внутриутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни. При этом речь идет не только о грубых анатомических ( морфологических ) дефектах, выявляемых сразу после рождения и чаще всего ивалидизирующих человека, но и о функционально-метаболических нарушениях, психических поведнческих отклонениях, которые могут проявиться в любом периоде постнатального онтогенеза.

В «Терапевтическом справочнике Вашингтонского университета» (1998), книге, выдержавшей 28 переизданий и ставшей одним из самых популярных медицинских руководств для практикующих врачей, так определен принципиальный подход к применению лекарств во время беременности:

» Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно ипользовать минимум лекарственных средств».

Тератогенное ( от греч. teras – урод, teratos – уродство ) действие (ТД) лекарств – это способность их нарушать эмбриональный морфогенез, приводя к возникновению пороков развития плода. Обычно под ТД подразумевают влияние ЛС или других ксенобиотиков непосредственно во время беременности. Между тем, причиной тератогенеза (кстати, наиболее частой) могут быть мутации в половых клетках родителей или даже более отдаленных предков, вызванные теми же лекарствами. Таким образом, ТД в этом случае оказывается опосредованным (через мутации) и предшествующим (осуществляется до наступления беременности).

Пренатальный онтогенез после оплодотворения яйцеклетки разделяют на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза. Соответственно, патология, возникающая в эти периоды, называется бластопатией, эмбриопатией и фетопатией.

С 16-17-го дня после оплодотворения начинается собственно эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к ТД медикаментов наиболее высокая. Различные системы и органы формируются в различные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития (полные 10 недель беременности) у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы, и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование (гистогенез) и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиально важное значение, поскольку в зависимости от времени действия повреждающего фактора зависит, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т.е. развитие больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно.

Токсическое воздействие ЛС во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального (плодового) периода может вызвать замедление роста плода, а также морфо-функциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем, полностью исключить их нельзя, т.к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы – весь период до рождения (и продолжается, кстати, в детском возрасте). Именно поэтому ЛС, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности.

Механизмы тератогенного действия лекарств изучены недостаточно. Тератогены различной природы по-видимому действуют по-разному, нарушая каждый определенные молекулярно-клеточные звенья процесса эмбриогенеза. Вместе с тем, поскольку в период эмбриогенеза чрезвычайно интенсивно происходит синтез нуклеиновых кислот, белков и липидов, все препараты, ингибирующие биосинтетические процессы, способны вызывать дисморфогенез. Так действует, например, широко известный антибиотик актиномицин D (в клинике не применяется, используется во многих экспериментальных моделях), молекула которого, встраиваясь между цепями нуклеотидов ДНК, препятствует синтезу информационной РНК и таким образом подавляет синтез белка.

ТД может осуществляться путем влияния на проницаемость лизосомальных мембран и активность лизосомальных ферментов, что в конечном счете приводит к активизации процессов детерминированной гибели клеток – апоптозу или, напротив, к блокированию последнего. Предполагается, что по этому механизму в период эмбриогенеза могут действовать глюкокортикоиды.

Одним из важнейших постулатов тератологии до настоящего времени остается утверждение: для возникновения того или иного порока развития основное значение имеет период эмбриогенеза (срок беременности), во время которого действует повреждающий агент – ЛС. Причем, это значение существенно больше, чем значение специфической природы действующего агента. Исходя из этих достаточно подтвержденных экспериментальными и клиническими данными представлений, сформировалась концепция о критических периодах, основной особенностью которых является высокая чувствительность эмбриона к действию повреждающих факторов, в том числе тератогенных ЛС. У развивающегося зародыша человека это 15-56 суток внутриутробного развития (4-10 недель беременности), причем в пределах этого периода наиболее опасен в плане возможности тяжелых и даже несовместимых с жизнью аномалий промежуток от 17 до 36 суток. В таблице проиллюстрирована зависимость характера возникающего порока от срока действия повреждающего фактора.

Характер дисморфогенеза плода человека в зависимости от сроков действия повреждающих факторов.(по B.Krauer et al., 1984)

Срок от момента Аномалия развития

Оплодотворения(дни)

24 Анэнцефалия

28 Менингоцеле

27-40 Укорочение конечностей

30 Атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ

30 Атрезия желчного пузыря

34 Транспозиция крупных сосудов

36 Расщепление верхней губы

42 Диафрагмальная грыжа

42 Дефект межжелудочковой перегородки

49-56 Атрезия 12-перстной кишки

Роль собственно лекарства, его химической структуры в возникновении специфического порока развития устанавливается довольно сложно.

Значение характера ряда ЛС для их тератогенности доказывает и существование специфических медикаментозно обусловленных фетальных синдромов. Наиболее известными среди них являются варфариновый, гидантоиновый и триметадиновый, но достаточно типичные повреждения плода вызывают также вальпроевая кислота, тетрациклин, андрогены, несколько менее клинические четкие – аналоги витамина А, разные цитостатики (миелосан, циклофосфамид, метотрексат, аминоптерин), пеницилламин, лития карбонат,ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Помимо дозы, характера ЛС и срока его применения, важным фактором, определяющим ТД, является наследственная предрасположенность или видовые и индивидуальные генетические особенности. Мощнейший человеческий тератоген талидомид обладает слабым ТД у крыс, собак и практически не действует на хомячков. Напротив, нетератогенная для человека ацетилсалициловая кислота вызывает врожденные уродства у мышей и других лабораторных животных.

В 1980 году Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA) было введено распределение ЛС на категории в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного влияния на плод, в первую очередь тератогенного.

КАТЕГОРИЯ А. На основании исследований на животных и полноценных контролируемых клинических испытаний установлено, что ЛС безвредно для плода как в I триместре, так и в более поздние сроки беременности. Пример – хлорид калия.

КАТЕГОРИЯ В. Экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали ЛС в I триместре. Пример – инулин.

КАТЕГОРИЯ С. У животных установлено тератогенное или другое неблагоприятное (токсическое) влияние на плод, контролируемые клинические испытания не завершены или не проводились. Польза применения может превышать риск. Пример – изониазид.

КАТЕГОРИЯ D. Тератогенное или другое неблагоприятное действие на плод человека установлено. Применение во время беременности определенно связано с риском, который, однако, может быть ниже, чем ожидаемая польза. Больная должна быть проинформирована о возможных последствиях. Примеры – диазепам, фенобарбитал.

КАТЕГОРИЯ Х. Тератогенное действие доказано в эксперименте и в клинике. Риск применения во время беременности безусловно превышает возможную пользу. ЛС категорически противопоказано беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Примеры – аминоптерин, изотретиноин.

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория Х)

Лекарства Последствия для плода

Аминоптерин* Множественные аномалии, постнатальная задержка развития

плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода.

Андрогены* Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечнос-

тей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудис-

той системы.

Диэтилстильбэстрол* Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология

пениса и яичек.

Стрептомицин** Глухота.

Дисульфирам** Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость.

Эрготамин** Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС

Эстрогены** Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского

пола, аномалии сосудов.

Ингаляционные Спонтанные аборты, пороки развития.

анестетики**.

Иодиды, йод 131 Зоб, гипотиреоз, кретинизм.

Прогестины Маскулинизация плода женского пола, увеличение клитора,

(19-норстероиды) пояснично-крестцовое сращение.

Хинин** Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная

глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода.

Талидомид * Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-

кишечного тракта.

Триметадион* Характерное лицо (V-образные брови и низко посаженные

глаза), задержка психического развития, аномалии сердца, глаз

Ретиноиды Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца,

(изотретиноин*, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочеполовой системы, недораз-

этретинат*) витие ушных раковин. Отставание умственного развития

(>50%)

Примечания: * — Тератоген ** — -Вероятный тератоген.

1.При составлении данной таблицы и следующей использовано более десяти источников,

которые представлены в списке литературы. В случаях, когда в различных источниках

препарат был отнесен к разным категориям, он включен в более высокую(например, если

стрептомицин в одних случаях причислен к категории D, а в других – Х, нами он включен

в категорию Х).

2.Если указана группа препаратов, считается, что данное побочное действие присуще всем

представителям, если дополнительно в скобках указаны конкретные ЛС, значит для других

представителей группы такое действие не характерно или не установлено.

Лекарственные средства, применение которых во время беременности связано с высоким риском (категория D)

Лекарства Последствия для плода

Антибиотики

Тетрациклины* Дисколорация зубов (коричневая окраска), гипоплазия

зубной эмали, нарушение роста костей.

Аминогликозиды Врожденная глухота, нефротоксический эффект

(амикацин,канамицин,

нетилмицин,тобрамицин)

Гризеофульвин При применении в I триместре сиамские близнецы(очень

редко).

Фторхинолоны Артропатии

Хлорамфеникол Агранулоцитоз, грей-синдром в неонатальном периоде

(левомицетин)

Нитрофурантоин Гемолиз, желтая окраска зубов, гипербилирубинемия в неона-

тальном периоде (более опасен в конце беременности)

Антидепрессанты

Лития карбонат* Врожденные пороки сердца(1:150), особенно часто аномалия

Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, гипотензия,

неонатальный цианоз.

Трициклические Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задерж-

ка мочи, дистресс-синдром новорожденного

Ингибиторы МАО Замедление развития плода и новорожденного, нарушения

поведенческих реакций.

Кумариновые Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия

производные*

Индометацин Преждевременное закрытие артериального протока, легочная

гипертензия, при длительном применении – замедление

роста, нарушение сердечно-легочной адаптации(более опасен

в III триместре беременности)

Противосудорожные

средства.

Фенитоин* (дифенин) Гидантоиновый фетальный синдром

Вальпроевая кислота* Расщепление позвоночника, расщепление неба, нередко

дополнительные малые аномалии – гемангиомы паховая гры-

жа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии,

гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедленное

развитие

Фенобарбитал Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром

отмены, гипертензия

Ингибиторы АПФ** Маловодие, гипотрофия плода, контрактуры конечностей,

деформация лицевого черепа, гипоплазия легких, иногда ан-

тенатальная гибель плода(более опасны во второй половине

беременности)

Резерпин Гиперемия слизистой носа, гипотермия, брадикардия, угне-

тение ЦНС, летаргия

Хлорохин Понижение слуха

Противоопухолевые Множественные уродства развития, замершая беременность,

средства* задержка внутриутробного роста плода

Антитиреоидные Зоб,изъязвление срединного отдела волосистой части головы

средства(тиамазол*)

Производные сульфонил- Часто различные пороки развития(не доказано), гипогли-

мочевины** кемия, гипербилирубинемия в неонатальном периоде

Производные Депрессия, сонливость в неонатальном периоде(вследствие

Бензодиазепина очень медленной элиминации).Редко – пороки развития,

(диазепам, хлозепид) напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожден-

ные пороки сердца и сосудов(не доказано)

Витамин А в дозе> Пороки сердца и сосудов, дисморфизм ушных раковин и др.

10 тыс МЕ\сут* (подобно ретиноидам)

Витамин D в большой дозе Кальцификация органов

Пеницилламин** Вероятны дефекты развития соединительной ткани – задерж-

ка развития, патология кожи, врикозное расширение вен,

ломкость венозных сосудов, грыжи

Примечания: * — Тератоген; ** — Вероятный тератоген

История понятия

Тератология издавна привлекала людей, которые с интересом рассматривали различные варианты нарушений и отклонений от нормы. В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других людей с различными явными физическими нарушениями.

Позже было замечено, что некоторые вещества, растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения уродств.

Особенно сильное внимание к проблеме тератогенности лекарственных препаратов было приковано в середине XX века, после скандала со снотворным — талидомидом, вызвавшим в европейских странах массовые нарушения развития конечностей у детей, матери которых применяли во время беременности этот препарат, этот случай назван впоследствии «Талидомидовой трагедией» и имел важное значение в формировании системы контроля лекарственных средств.

В конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности.

Применение тестов на тератогеность

В фармакологии

Классификация лекарственных средств по степени тератогенности (США)

• Категория А — препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Полностью исключить риск тератогенности никакие исследования не позволяют.
• Категория В — препараты, у которых отсутствовала тератогенность в эксперименте, однако клинических данных нет.
• Категория С — препараты, оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клинического контроля нет.
• Категория D — препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям. Женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода.
• Категория Х — препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике. Противопоказаны при беременности.

В экологии

Тесты на тератогенность входят в программу исследований веществ с целью уточнения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.

Понятие об эмбриотоксическом, тератогенном и фетотоксическом действии

1. Эмбриотоксическое действие лекарственных средств — отрицательное влияние вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности, часто возникает гипоксия плода, иногда — гибель, а у матери — токсикозы беременных (гестозы), самопроизвольный аборт.

Эмбриотоксическое воздействие характеризуют как внутриутробную гибель на ранних стадиях развития зародыша (первые недели). По принципу «все или ничего».

Эмбриотоксическое действие оказывают

• · гормоны (например эстрагены),
• · цитостатики (антиметаболиты — ингибируют определённые биохимические процессы, критически необходимые для размножения злокачественных опухолевых клеток, то есть для процесса деления, митоза, репликации ДНК, что затрагивает и делящиеся клетки зародыша),
• · барбитураты,
• · сульфаниламидные препараты,
• · антибиотики (тормозят синтез белка),
• · никотин.
• · очень опасны гормональные противозачаточные средства. Прием их следует прекратить не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.
• 2. Тератогенное действие — способность ЛС вызывать пороки развития плода. Происходит приблизительно с 2 до16 недели (в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей).

Тератогенное действие зависит от ряда обстоятельств:

• 1. Срок беременности. Наиболее тяжелые пороки, несовместимые с жизнью, возникают от повреждающего воздействия на ранних этапах эмбриогенеза (первые 56 дней). Они заключаются в грубых нарушениях развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. В конце данноготпериода тератогенное вещество может вызвать менее тяжелые пороки, часто совместимые с жизнью (пороки сердца, конечностей, половой сферы), но оно делают человека инвалидом. После 8 гестационных недель, когда в основном закончена дифференцировка органов и тканей, но продолжается развитие центральной нервной системы, репродуктивного тракта, не заращение верхней губы и нёба прием женщиной тератогенного вещества вызывает малые морфологические пороки, такие как незаращение верхнего нёба или губы, пороки пальцев рук и репродуктивного тракта.
• 2. Большое значение имеет величина дозы и длительность применения тератогена.
• 3. Тератогенезу способствуют нарушения функции элиминирующих органов (печени и почек).

Существует группа лекарственных веществ, тератогенность которых доказана и применение которых у беременных женщин недопустимо.

К ним относятся:

• · высокие дозы витамина А-расщепление неба,
• · дифенин — противосудорожное, антиаритмическое средство и мышечный релаксант (стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса) — умственная отсталость, микроцефалия, укороченные фаланги пальцев,
• · андрогены,
• · анорексические препараты,
• · противоопухолевые,
• · противоэпилептические,
• · антиэстрогены (кломифенцитрат, тамокси-фен)- Синдром Дауна, пороки развития нервной системы
• · противомалярийные,
• · непрямые антикоагулянты,
• · прогестагены,
• · тетрациклин- тератогенное действие возможны уродства.
• · антагонисты фолиевой кислоты-триметоприм, пиреметамин, их комбинированные препараты(бисептол, бактрим) -гидроцефалия
• · цитостатики,
• · алкоголь- 2% всех тератогенных воздействий (способствует возникновению алкогольного синдрома, дефицита роста, нарушений координации движений, гипотрофии плода.)
• · подозреваются: сульфаниламиды, глюкокортикоиды. диазепам
• 3. Фетотоксическое действие- нарушение какой-либо функции плода в результате действия ЛС на плод. С4 месяца до конца беременности.

Оказывают:

• · анаприлин-брадикардия плода
• · морфин-угнетение дыхательного центра
• · аминогликозиды(стрептомицин, гентамицин, амикацин- связ. с 30S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают биосинтез белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке). Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод, ототоксичность. Имеются сообщения о развитии необратимой двухсторонней врожденной глухоты.
• · тиреостатики (тиамазол, препараты йода)- врожденный зоб, гипотиреоз
• · левомицетин — снижение количества лейкоцитов, анемия.

Глава 2.12. Лекарства и материнство

Листать назад

Оглавление

Листать вперед

Негативное влияние лекарств на плод и организм матери, меры предосторожности. Критерии FDA. Лекарство и кормление грудью.

Беременность является особым состоянием, при котором лекарство назначается сразу двум тесно взаимосвязанным друг с другом организмам, поэтому такие назначения особенно сложны. Большинство лекарств, принимаемых беременными, способно проникать через плаценту и оказывать на развивающийся плод как правило негативное действие.

Плацента (от латинского placenta – лепешка, пирог) – это особый орган, образующийся во время беременности, через который осуществляется питание и дыхание плода, выведение продуктов распада. Кровь матери никогда не смешивается с кровью плода.

Способность лекарств, принимаемых матерью, проходить через плаценту зависит от их физико-химических свойств. Жирорастворимые вещества легче проходят через клеточные мембраны, чем водорастворимые, а неионизированные – чем ионизированные. Большое значение имеет также молекулярная масса лекарств. Небольшие молекулы свободно проникают через плаценту (точнее, через гематоплацентарный барьер), в то время как лекарства с молекулярной массой более 1000 не способны переходить сквозь нее. На этом обычно основан выбор антикоагулянтов, назначаемых при необходимости беременным. Гепарин, имея большой размер молекулы, задерживается плацентой, в то время как непрямые антикоагулянты (например варфарин), проникая в организм плода, могут понижать свертываемость его крови. Поэтому их не рекомендуют применять во время беременности.

Женщинам, страдающим сахарным диабетом типа 2, необходимо знать, что прием во время беременности пероральных противодиабетических средств – производных сульфанилмочевины – нежелателен, так как возможны аномалии развития плода. А инсулин почти не проникает через плаценту, поэтому его применение в таких ситуациях предпочтительно.

Многие лекарства, проходя через плаценту, способны накапливаться в тканях плода и вызывать токсические реакции. Так, стрептомицин в значительном количестве проникает в организм плода, и длительное его введение при сроках беременности 3-5 месяцев может привести к глухоте ребенка. Антибиотики из группы тетрациклинов отрицательно влияют на развитие костей, противосудорожные средства (дифенин, гексамидин и другие) – центральной нервной системы, сульфаниламиды разрушают эритроциты, барбитураты и наркотические анальгетики подавляют дыхательный центр, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента поражают почки и так далее. Назначение будущей матери наркотиков, снотворных средств, анксиолитиков, психостимуляторов может вызвать физическую зависимость и у ребенка. И этот перечень можно продолжить (таблица 2.12.1). При создании лекарств обязательно учитывается их возможное воздействие на плод. Если нет достоверных данных о безопасности препарата, то в инструкцию вносят соответствующее предупреждение.

Особую опасность представляют эмбриотоксические и тератогенные свойства лекарств (рисунок 2.12.1). Эмбриотоксичность (от греческих слов embrion – утробный плод и toxicon – яд) – это способность вещества при попадании в организм матери вызывать гибель или патологические изменения эмбриона. Тератогенностью (от греческого teras, teratos – чудовище, урод, уродство) называют способность лекарства вызывать нарушения развития эмбриона, приводящие к возникновению врожденных уродств.

Эмбриотоксическое действие лекарственного вещества проявляется на самых ранних сроках беременности и чаще всего ведет к гибели эмбриона и самопроизвольному выкидышу. Наиболее опасным в отношении проявлений тератогенности является первый триместр беременности (особенно период 3-8 недель), когда у эмбриона формируются основные органы. В первом триместре беременности (0-12 недель) рекомендуется вообще воздерживаться от приема лекарств (за исключением состояний, угрожающих жизни).

Эмбриотоксичными и/или тератогенными свойствами обладают противоопухолевые средства (бусульфан, метотрексат, циклофосфамид, цитарабин, тамоксифен и другие), антибиотики тетрациклинового ряда, антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин и другие), противосудорожные средства (вальпроевая кислота, фенитоин и другие) и так далее.

Помимо прямого влияния на плод, лекарства могут изменять функциональную активность плаценты, препятствуя поступлению кислорода, питательных веществ и выведению продуктов распада. Они могут повышать тонус матки и негативно влиять на биохимические процессы в организме матери, обеспечивающие нормальное созревание плода (таблица 2.12.1).

Таблица 2.12.1. Отрицательное действие лекарств, применявшихся при беременности

Группа и название препаратов	Влияние на плод или новорожденного
Нейролептики. Хлорпромазин	Гипербилирубинемия, гепатотоксичность, ретинопатия (поражение сетчатки)
Транквилизаторы. Бензодиазепины (диазепам, феназепам и другие)	В последние недели беременности может вызвать угнетение дыхания и зависимость у новорожденного
Противосудорожные средства. Фенобарбитал, фенитоин	Кровотечение и, возможно, смерть в периоде новорожденности (0-28 дней). Снижение массы тела, микроцефалия, заячья губа
Наркотические анальгетики. Морфин	Абстинентный синдром, возможно, смерть в период новорожденности
Нестероидные противовоспалительные средства. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, флуфенамовая кислота, напроксен, диклофенак	Пороки развития сердечно-сосудистой системы, диафрагмальные грыжи. Врожденная гипотрофия. При приеме в поздние сроки беременности могут быть причиной кровотечения у плода, привести к перенашиванию беременности
Бета-адреноблокаторы. Пропранолон, окспренолол, пиндолол и другие	Повышение тонуса матки, выкидыш. Задержка развития плода, гипотрофия, брадикардия, угнетение дыхания, гипогликемия, желтуха
Антигистаминные средства. Дифенингидрамин	Прием незадолго до родов может привести к возникновению у ребенка генерализованного тремора через несколько дней после рождения. Длительный прием димедрола приводит к развитию абстиненции у новорожденного (беспокойство, повышение возбудимости)
Гипотензивные средства. Резерпин, в том числе в составе комбинированных препаратов	Задержка развития плода, вазомоторный ринит, нарушения дыхания, брадикардия, склонность к гипотермии
Метилдофа, альдолит, клонидин (клофелин)	Снижение возбудимости центральной нервной системы. Аутоиммунная гемолитическая анемия, поражение печени (при длительном приеме)
Антикоагулянты непрямого действия	Нарушения свертываемости крови (геморрагии). Возможно, смерть плода
Пеницилламин	Поражение кожных покровов
Иммунодепрессанты. Азатиоприн	Эмбриотоксическое и тератогенное действие, внутриутробная задержка развития, инфицирование
Противоопухолевые средства. Метотрексат, циклофосфамид, винкристин, флуороурацил	Выкидыш (у доношенных плодов деформация лицевой части черепа, нарушение его окостенения). Аномалии развития
Гормоны и их аналоги
Тиамазол, йодиды, в т.ч. в отхаркивающих микстурах	Зоб, задержка умственного развития, гипотиреоидизм
Пероральные прогестагены (этистерон, норэтистерон, ацетомепрегенол) и андрогены	Маскулинизация – нарушение функционирования половых желез у девочки, с появлением в дальнейшем мужских вторичных половых признаков
Эстрогены	Феминизация – нарушение функционирования половых желез у мальчика, с появлением в дальнейшем женских вторичных половых признаков
Глюкокортикоиды (кортизона ацетат)	Расщепление неба, недостаточность надпочечников
Пероральные противодиабетические средства. Производные сульфанилмочевины (толбутамид, глибенкламид и другие)	Аномалии развития плода, ацидоз. ИНСУЛИН почти не проходит через плаценту, поэтому при сахарном диабете у беременных следует применять этот препарат.
Витамины (передозировка)
Витамин С	Прерывание беременности
Витамин РР	Эмбриотоксичность, тератогенное действие.
Витамин В12	Аллергические реакции
Витамин А	Пороки развития ЦНС (анэнцефалия), расщепление твердого нeба
Витамин Е	Эмбриотоксичность
Витамин Д	Мембранотоксическое действие, кальциноз барабанной перепонки (глухота), нефрокальциноз, поражение роговицы, сосудов
Витамин К	Гипербилирубинемия
Противомикробные и противопаразитарные средства
Тетрациклины	Замедление роста костей и повреждение эмали зубов
Стрептомицин	Глухота, нарушения в строении скелетных костей
Эритромицин	Поражения печени
Хлорамфеникол (левомицетин)	Угнетение кроветворения (анемия)
Сульфаниламиды. Особенно опасны пролонгированные сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфален), а также бисептол	Тератогенное действие. Желтуха, опасность билирубиновой энцефалопатии
Нитрофураны (фуразидин, фуразолидон)	Гемолитическая анемия на фоне дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Противотуберкулезные средства (тубазид, изониазид)	При использовании в I триместре – грубые аномалии (анэнцефалия, пороки сердца, расщепление позвонков). Замедление психомоторного развития, судорожный синдром. В отдаленные сроки увеличивается риск развития опухоли
Противомалярийные препараты. Хинин. Хингамин	Тромбоцитопения. Поражение сетчатки, нарушения слуха
Метронидазол, триметоприм (в составе комбинированных препаратов)	В первые 3 месяца высокий риск эмбриотоксического действия

Во всем мире широко пользуются следующими категориями риска применения лекарств при беременности, разработанными Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами – FDA (Food and Drug Administration):

А – в результате адекватных и строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах).

В – изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

С – изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D – имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

Х – испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственных средств у беременных, превышает потенциальную пользу.

Информация об опасности или безопасности применения лекарственного средства обычно указывается производителем в инструкции к препарату.

Для предотвращения отрицательного действия лекарственных средств на плод врач руководствуется следующими принципами:

– рекомендуется по возможности избегать приема любых лекарств во время беременности;

– при необходимости использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);

– при назначении препаратов следует учитывать срок беременности: ранний или поздний. Поскольку срок окончательного завершения эмбриогенеза установить невозможно, то необходимо особенно тщательно подходить к назначению препаратов до 5 месяцев беременности;

– рациональное (с учетом высших разовых, суточных и курсовых доз) и индивидуальное дозирование;

– в процессе лечения необходим тщательный врачебный контроль за состоянием матери и плода.

	Применение любых лекарственных средств в первом триместре беременности (0-12 недель) осуществляется только по строгим показаниям и под постоянным врачебным наблюдением.

Лекарства могут переходить от матери к ребенку и после его рождения. Речь идет о кормлении грудью. Многие лекарства способны проникать в грудное молоко и вместе с ним попадать в организм ребенка. Поэтому на прием препаратов во время кормления грудью накладываются большие ограничения.

!	В тех случаях, когда приема лекарства нельзя избежать, а данные о безопасности препарата отсутствуют, рекомендуют приостановить или даже отказаться от грудного вскармливания.

К счастью, концентрация лекарств в грудном молоке обычно низкая, поэтому доза, получаемая младенцем в день, значительно ниже той, которую можно принять за “терапевтическую”. Если матери назначают препарат даже относительно безопасный, принимать его рекомендуется после кормления, то есть за 3-4 ч до следующего.

	Если кормящей матери назначают препарат, принимать его рекомендуется после кормления, то есть за 3-4 ч до следующего.

Анализы показывают, что в грудном молоке обнаруживается большинство антибиотиков, принимаемых кормящими матерями. Наибольшую опасность для младенца представляют тетрациклин, хлорамфеникол. Применение противотуберкулезного средства изониазида в период кормления грудью может привести к дефициту витамина В6 у ребенка, если этот витамин не назначить матери дополнительно. Различные, как правило негативные, эффекты у грудных детей могут вызывать принимаемые матерью успокаивающие, снотворные средства, наркотические анальгетики. Риск ослабления сосательного рефлекса у младенца особенно повышается при приеме препаратов, способных накапливаться (кумулировать) в организме ребенка. Это относится, например, к диазепаму. Литий хорошо проникает в материнское молоко, поэтому во время кормления грудью следует отказаться от приема препаратов лития. Пропилтиоурацил, применяемый при лечении заболеваний щитовидной железы, и противодиабетическое средство толбутамид могут повлиять на эндокринную систему младенца, поэтому, если их прием неизбежен, надо прекратить грудное вскармливание.

	Кормление грудью противопоказано во время и после приема пропилтиоурацила, толбутамида, препаратов, содержащих радиоактивный йод, противоопухолевых средств и многих других.

Литература

1. Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. – М.: РЦ “Фармединфо”, 2000. – 190 с.
2. Горячкина Л., Ещанов Т., Коган В. и др. Когда лекарство приносит вред. – М.: Знание, 1980.
3. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. – 352 с.
4. Кудрин А.Н. Лекарства не только лечат… – М.: Знание, 1971.
5. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”. – М.: Знание, 1977.
6. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
7. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Гл. ред. Б.В. Петровский. В 3-х томах – М.: Советская энциклопедия, 1982. – Т. 1, 2, 3.

Листать назад

Оглавление

Листать вперед

41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия {анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию}, могут быть первичными и вторичными:

а) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат {гипосаливация при применении атропина для устранения брадиаритмии}

б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния {АБ, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к суперинфекции}

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона {передозировка ЛС}

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится.

Тератогенное действие – способность ЛС при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода {талидомид: фокомелия, противобластомные ЛС: множественные дефекты}

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза в первые три месяца беременности. На более поздних сроках проявляется фетотоксическое действие.

Мутагенное действие ЛС – повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомства {адреналин, цитостатики}.

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души» (Huxley, работа «The Doors of Perception»)

1) Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм ЛС и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуется:

а) психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема ЛС. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе ЛС, вызвавшее зависимость. Стремление к приему ЛС может колебаться от простого желания до страстной жажды приема ЛС, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению ЛС. Основа психологической зависимости — вера человека в действие лекарства (в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо).

б) физической зависимостью — нарушением нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса — абстинентного синдрома – комплекса психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия {морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, суживает зрачки, вызывает запор; при абстиненции у пациента возникают мучительные боли, частое шумное дыхание, зрачки расширены и развивается упорная диарея}

в) толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Опиоиды, барбитураты, алкоголь вызывают сильные физическую, психологическую зависимости и толерантность. Анксиолитики (диазепам, альпразолам) преимущественно вызывают психологическую зависимость.

2) Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

3) Пристрастие к лекарству — характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

4) Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

5) Алкоголизм – хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физической зависимостью.

6) Токсикомания – хроническое злоупотребление различными ЛС (в т.ч. наркотиками, алкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими и соматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший (принцип добровольности и индивидуальности). В основе современных методик лежат следующие принципы:

• психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

• групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов)

• постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии

• проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов)

• лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом)

• нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа

Тератогенность — способность физических, химических или биологических факторов вызывать нарушения процесса эмбриогенеза, приводящих к возникновению врождённых уродств (аномалий развития) у людей или животных.

21. Тератогенез. Тератогенные факторы

Тератогенез – возникновение уродств в результате наследст­венных изменений, вызванных повреждающими факторами в период внутриутробного развития. Действие тератогенных факторов (тератогенов) особенно опасно в критические периоды индивиду­ального развития (периоды включения и переключения генов и из­менения обмена веществ). С момента оплодотворения и до рожде­ния ребенка его формирующийся организм проходит через ряд таких периодов (самооплодотворение, имплантация, плацентация, органогенез, отдельные временные отрезки плодного периода).

Тератогенные факторы могут быть эндогенными и экзогенными.

Эндогенные тератогены связаны с изменениями обмена веществ у матери, «перезреванием» половых клеток, возрастом родителей, т.е. с неполноценным гормональным статусом, различными заболева­ниями матери (инфекции, травмы – психические и физические, болезни сердца, легких, эндокринных желез, органов половой сфе­ры, токсикозы беременности).

Экзогенные тератогены (как и все мутагены) могут иметь физическую, химическую и биологическую

природу. Из физических факторов особенно опасно облучение в первые 6 недель внутриутробного развития. Существенное значе­ние может иметь механическое давление на плод. Тератогенное действие доказано для ряда лекарственных препаратов (талидомид, антибиотики ряда тетрациклина), алкоголя, веществ табачного ды­ма, наркотиков химических веществ – бензола1, фенола2, формалина3, бензина, солей тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, хром, кадмий). Из биологических мутагенов тератогенным дейст­вием обладают вирусы (оспы, гриппа, краснухи, ветрянки, кори, паротита и др.), токсические продукты простейших (например, ма­лярийного плазмодия, токсоплазмы4), бледной спирохеты – возбу­дителя сифилиса, туберкулезной палочки.

Последствия воздействия тератогенных факторов не столько за­висят от природы фактора, сколько от периода беременности, на ко­торый пришлось их действие (сходные нарушения могут быть вы­званы разными факторами).

Воздействие тератогенных факторов способно вызвать формиро­вание больших пороков развития, приводящих обычно к самопроиз­вольным выкидышам, если фактор действовал до начала органоге­неза. При этом нарушается процесс закладки органов, дифференцировки. Малые пороки развития возникают при действии тератогенов в период закладки органов, в начале плодного периода. Внутриутробные инфекции часто вызывают фор­мирование таких пороков, как аномалии лицевого скелета, нару­шенный прикус, деформация ушных раковин, высокого нёба. Фун­кциональные нарушения могут стать результатом влияния тератогенов в плодный период. Ребенок может родиться здоровым, но че­рез некоторое время появятся симптомы поражения нервной систе­мы (косоглазие, асимметрия лица, расстройства глотания и др.) или других органов и систем (помутнение хрусталика, пороки сердца, почек, надпочечников5, кишечника, скрытые аномалии скелета, тромбозы сосудов). Такие тератогенные нарушения особенно ха­рактерны для детей, перенесших внутриутробную инфекцию. В лю­бой из периодов внутриутробного развития, начиная с гаструляции, могут быть спровоцированы отставания в росте и развитии.

Следовательно, в основе явлений канцерогенеза и тератогенеза, в конечном счете, лежат мутации.